▲ 벨기에의 유니큐어 사옥

유전자치료 분야에서 앞서나가고 있는 바이오마린(BioMarin)사는 유니큐어의 혈우병 유전자 치료 임상시험에 참가중인 혈우병B 환자에게서 간세포암종이 발견되었고 이와 관련해 더 심화된 이해를 위해 일시적으로 약물 투여를 중단한다고 발표했다.

바이오마린은 세계혈우연맹(WFH)에 최근 보고된 유니큐어(uniQure)의 간세포암종(HCC) 발병 사례와 아데노연관바이러스(AAV)5 기반의 9인자 유전자 치료와의 불분명한 관계에 대해 정보를 충분히 수집하기 전까지 약물 투여를 중단할 것이라고 발표했다.

다른 임상시험인 AAV5-8인자(valoctocogene roxaparvovec) 유전자치료 중추적 3단계 임상시험은 약물 투여가 모두 이루어졌고, 내년부터는 근 1년간의 데이터가 보고되기 때문에, 이번 중단은 보조적 유전자치료 임상에 한해서만 이루어졌다. 바이오마린은 유니큐어 임상시험 참가자의 간세포암 발병에서 아데노 연관 바이러스(AAV) 요법의 영향에 대해 더 밝혀지기 전까지 그들의 다른 실험에서 투여량과 관련된 많은 주의사항이 따를 것이라고 밝혔다.

3단계 AAV5-9인자 유전자 치료 연구를 진행하고 있는 유니큐어는 12월 21일 시험 참가자의 간세포암종 사례를 보고했다. 간세포암종은 간에서 발생하는 종양이다. 적지 않은 혈우병 환자들은 B형 간염과 C형 간염(HBV, HCV)에 사전에 노출되어 간을 손상시키는 간세포암종의 위험에 노출되어 있으며, 바이러스를 치료하고 제거한 후에도 여전히 발병 위험성이 남아 있다.

보고된 사례의 경우, 이 환자는 이전에 치료한 B형 간염과 C형 간염 병력을 가지고 있었다. 환자가 비알콜성 지방간 질환을 가지고 있다고 보고되었는데, 이것 또한 간세포암종의 위험을 높이는 흔한 간 질환이다. 환자의 간 효소는 수치가 낮은 상태였고 환자의 간세포암종에 대한 AAV5의 영향은 알려져 있지 않지만, 종양이 제거되고 향후 몇 달 동안 분석될 때마다 평가될 것이다. C형 간염을 치료하기 전 환자의 간 건강이 어떤 상태였는지(발전된 형태의 섬유증인지 간경화인지), C형 간염 유전자형이 무엇인지는 현재 알려지지 않았다.

AAV는 비통합 바이러스 벡터로 알려져있고, 이는 사람의 세포 염색체에 영구적으로 들어가지 않는다는 것을 의미하지만 이는 사실이 아니다. AAV는 총 벡터 게놈에 비해 낮은 속도로 통합되지만 1000조 개 정도의 총 벡터 게놈 선량을 투여할 때, 낮은 수준의 통합도 간 1개당 수천만 개의 통합을 하므로 AAV는 통합을 하고 있다고 볼 수 있다. 이러한 통합 벡터가 질병을 일으킬 수 있는지는 별개의 문제이다. 혈우병과 다른 질병에서 수백 명의 AAV 임상 실험 참가자들이 있었지만 이번 사례는 처음으로 보고된 간세포암종 악성증 사례이기 때문에, 염색체에 해로운 통합의 위험은 매우 매우 낮을 것으로 보인다. 그러나, 최근 개를 대상으로 장기간의 AAV-8인자 유전자치료 실험을 한 결과, 간세포의 유전자 복제의 확장이 가능하다는 것을 보여주었고, 간세포암 발병을 뒷받침 하는 자료가 될 수 있다.

"AAV5-9인자 요법 중 간세포암종이 발생한 이 환자에게 다른 위험 인자가 있는지 또는 어떻게 영향을 미치지 않는지는 아직 결정되지 않았다. 환자에게서 종양을 제거해 분자 분석을 할 것이며 이를 통해 간세포암 발병에 대한 AAV 통합의 기여도를 알 수 있을 것이다. 이번 사례는 유전자 치료제 투여 시점과 동떨어진 시점에서 드물게 발생하는 부작용에 대한 조사를 위해 글로벌 등록소를 구축해야 할 필요성을 지적하고 있다."고 Glenn Pierce(글렌 피어스)WFH 의학부문 부총재는 전했다.

[헤모라이프 육연희 기자]