혈우병B는 단일 X염색체 연계 혈액응고장애로, 9번 응고인자의 결핍을 초래하고 세계적으로 약 25,000명의 유병률을 보인다. 기존 9인자 농축제제를 출혈시(on-demand)와 예방적(prophylaxis)으로 투여할 수 있으나 이는 프랭크 리벡 박사 등이 지적한 바와 같이 약간의 장단점을 갖고 있다. 출혈시 요법은 개별 출혈을 멈추게 하는데 효과적이고 예방요법은 매주 최대 3회까지 투여되고 있지만, 농축제제 주입만으로 출혈을 완전히 막지는 못한다. 응고인자 활성화 수준이 낮으면 출혈로부터 최적의 보호를 받지 못할 수 있다.

유전자치료는 잠재적으로 9인자 기능의 지속적인 생산을 제공하므로 혈우병 치료에 특히 매력적이다. 응고인자 활성도가 약간만 증가해도 출혈 양상을 바꿀 수 있고 출혈 위험을 상당히 줄일 수 있기 때문이다. 그러나 유전자치료의 내구성에 대한 지식은 제한적이다. 본 연구에서는 코돈에 최적화된(codon-optimized) 자연형 인간 9인자 유전자와 간 특정 촉진자를 가진 아데노 관련 바이러스(AAV5)벡터 AMT-060이 중증/중등증 혈우병B 환자에게 미치는 영향을 조사했다.

이 1/2단계 임상시험의 목적은 AMT-060를 투여한 이후 최대 3.5년간의 후속 데이터를 제공하는 것이었다. 기존의 9인자 활성도 2% 이하와 심각한 출혈 양상을 가진 10명의 성인 남성 피험자는 2개의 코호트로 나뉘어 각각 5x1012gc/kg와 2×1013gc/kg의 용량으로 AMT-060을 1회 투여받았다. 평가에는 최대 3.5년(코호트1) 또는 3년(코호트2)까지의 9인자 활성도, 응고인자제제 사용, 연간 출혈률(ABR), 치료 관련 부작용(TRAE), 벡터 누출 및 면역과 염증성 지표가 포함되었다.

2019년 5월 현재, 평균 9인자 활성도는 코호트1이 5.1%(투여 후 3.5년), 코호트2가 7.5%(투여 후 3년)이다. 유전자치료 전 예방요법을 시행하던 9명 중 8명은 더이상 예방요법을 필요치 않게 되었다. 평균 연간 출혈률(ABR)은 코호트1의 경우 14.4에서 5.1(범위 1.7-7.6)로 낮아졌고, 코호트2의 경우 4.0에서 1.0(범위 0.6-1.4)로 감소했다. 9인자 항체나 AAV5 캡시드 특정 T-셀 활성화가 지속된 징후가 발견된 환자는 없었다. 대부분의 TRAE는 치료 후 첫 3.5개월 동안 보고되었는데, 여기에는 짧은 기간 코티코스테로이드 치료를 거쳐 해결된 Alanine aminotransferase의 일시적이고 경미한 상승을 경험한 3명의 환자가 포함된다. 최근 1년 동안 경미한 관절 부종 환자가 1명 발생한 것도 보고되었다.

▲ 코호트1에서 9인자제제 사용량과 연간출혈률 변화

Frank W. Leebeek 박사(혈액학/네덜란드)는 "우리의 현재 데이터는 AMT-060으로 단일 치료 후 장기 안정적인 9인자 생성과 ABR 및 응고인자제제 사용 감소를 보여주며, 추가적인 안전 문제는 없었다"고 밝히면서 그는 "이것은 단일 유전자치료로 출혈이 최소화되는 혈우병 환자에게 중요한 의미를 갖는다"고 강조했다. 이번 결과는 고도로 활성된 Padua 9인자 변형을 인코딩하는 향상된 시험약품 AMT-061에 대한 3단계 임상시험(진행중)을 지원한다.

AMT-060은 혈우병B 치료를 위해 생명공학 전문기업인 '유니큐어'(UniQure)가 개발한 새로운 유전자치료법이다.

[헤모라이프 김태일 기자]