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바이오마린 "록타비안 유전자치료 중 암 발생, 연관성 없다"FDA 등 규제기관들 임상 중지 요구하지 않아
김지은 기자  |  hemo@hemophilia.co.kr
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승인 2022.10.23  08:59:45
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현재 진행 중인 록타비안(Roctavian, valoctocogene roxaparvovec) 혈우병A 유전자치료 임상시험에 대해 글로벌 규제기관은 시험 참여자의 암 발생 사례를 이유로 임상 보류를 요구하지 않은 것으로 알려졌다.

최근 혈우병A의 유전자 치료제인 록타비안을 평가하는 임상 3상 시험 참가자 중 한 명이 백혈병 진단을 받았다.

이 치료제의 개발자인 바이오마린 제약(BioMarin Pharmaceutical)이 진행한 이 사례에 대한 유전자 평가는 암 진단이 록타비안과 관련이 없음을 시사했다.

평가의 세부 사항은 미국 및 전 세계 규제 당국에 제출되었다. 결과적으로 독립적인 안전 데이터 모니터를 포함한 당국 중 어느 곳도 진행 중인 록타비안 임상 시험의 보류나 수정을 요구하지 않았다.

최근에 발행된 규제 서류에 따르면 회사는 여전히 이달 말까지 미국에서 록타비안의 승인을 요청하는 신청서를 다시 제출하는 절차를 밟고 있다.

바이오마린이 2019년 12월 미국 식품의약국(FDA)에 제출한 최초 승인 요청은 규제 기관에 의해 승인되지 않았고 대신 더 많은 안전성 및 효능 데이터가 필요하다는 평가를 받았다. FDA는 특히 제출 근거로 사용된 임상 3상 시험 참가자에 대한 2년간의 후속 데이터를 요청했다.

정맥으로의 단일 주입을 통해 투여되는 록타비안은 혈우병A에서 결핍되거나 결함이 있는 혈액응고 단백질인 8인자의 생성을 회복하도록 설계되었다.

이 치료는 무해한 아데노연관바이러스(adeno-associated virus, AAV5)를 사용하여 8인자를 만드는 명령을 포함한 F8 유전자의 짧지만 기능적인 사본을 체내 주요 응고인자의 생산기관인 간 세포에 전달한다.

변형된 F8 유전 물질은 간세포의 핵으로 전달되지만, 잠재적으로 암을 유발할 수 있는 모든 인간 유전자의 DNA 서열인 환자의 게놈에 영구적으로 통합되지는 않는다. 그럼에도 불구하고 규제 기관은 유전자 치료 시험에서 암 사례에 대한 자세한 평가를 요구한다.

이번 경우, 이 환자로부터 채취한 혈액세포의 유전자 검사 결과가 잘 알려진 백혈병 원인인 돌연변이 유형과 85% 일치하고 있음을 보여주었다.

또한 백혈병 세포에는 500개 세포당 1개 미만의 록타비안 벡터 DNA가 들어있었는데, "이는 과학적으로 고려되지 않아도 될 정도로 미미하며 새로운 세포가 분열하고 성장할 때 전달된 유전 물질이 활발하게 복제되지 않고 있음을 보여주는 것"이라고 회사는 강조했다.

올해 초, 바이오마린은 5년 전에 록타비안을 투여받은 또 다른 환자에게 침샘 종양이 발병했다고 보고했다. 그러나 게놈 분석 결과, 이 경우 역시 유전자 치료와는 무관한 것으로 밝혀졌다.

바이오마린은 "모든 록타비안 실험에서 관찰된 암의 전체 비율은 연간 약 400명의 환자 중 2건 정도 발생하는, 혈우병 환자의 예상 암 발병률과 일치한다"고 규정 작성에서 언급했다.

벡터 DNA가 백혈병 세포의 게놈에 통합되어 암세포 성장에 영향을 주었는지 여부를 확인하기 위한 추가 테스트가 진행 중이다.

유럽에서 록타비안의 조건부 승인에 이어 백혈병 환자의 소식이 전해진 것인데, 유럽에서는 기존 8인자에 대한 항체 또는 AAV5에 대한 검출 가능한 항체를 가지고 있지 않은 중증 혈우병 A 환자들이 이 치료를 이용할 수 있다.

치료의 조건부 승인은 진행 중인 임상 3상 GENEr8-1 시험(NCT03370913)의 데이터에 근거해 이루어졌다. 연구에 참여한 134명의 중증 혈우병 환자 중 80% 이상이 2년동안 출혈이 없었으며, 대부분 표준 보충요법을 더이상 필요로 하지 않았다.

중증 혈우병A 환자 15명을 대상으로 한 소규모 1/2상 임상시험 연구(NCT02576795)도 이 결정에 기여했다. 이 시험은 록타비안이 참가자들 사이에서 최대 6년동안의 출혈률과 보충요법의 필요성을 줄였음을 보여준다.

[헤모라이프 김지은 기자]

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