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혈우병 항체 환자에서 염증 관련 유전자 활성도 높아억제제(항체)가 있는환자에게서 344개의 mRNA, 20개의 lncRNA가 다르게 발현
김지은 기자  |  hemo@hemophilia.co.kr
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승인 2022.10.05  18:22:54
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소규모 연구를 통해, 면역 세포가 응고인자에 대항하여 발생되는 '억제제(항체)'를 가진 혈우병A 환자는 면역체계 활성화에 관여하는 유전자의 발현이나 활동이 더 많다는 사실이 밝혀졌다.

연구진은 “우리의 연구 결과는 억제제를 가진 혈우병A 환자의 면역체계 활성화와 관련된 유전자의 상향조절이 발생함을 보여준다”라고 보고했다. “이러한 발견은 억제제의 예방 및 치료를 위한 새로운 치료 표적을 밝힐 수 있는 가능성을 가지고 있다.”

“RNA-seq와 DNA 메틸화에 기반한 혈우병A의 억제제 위험 인자” 라는 연구는 국제 학술지 ‘Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis’에 발표되었다.

혈우병A는 8인자 응고 단백질의 결핍으로 인해 발생한다. 이 단백질 치료제를 투여하는 보충요법은 혈우병에 대한 표준 치료법이다. 그러나 약 30%의 혈우병 환자는 투여된 응고인자를 표적으로 하는 억제제를 발현하여 보충요법의 효과가 감소된다.

중국의 과학자들은 혈우병A 환자 중 억제제를 가진 7명과 억제제를 가지지 않은 10명 총 17명의 RNA 염기서열 분석 프로파일을 비교했는데, 이들 모두 같은 질병을 유발하는 돌연변이를 가지고 있었다. 이들의 목표는 억제제 개발을 위한 잠재적 위험 요인을 식별하는 것이었다.

RNA는 세포의 유전 정보를 담고 있는 분자인 DNA와 화학적으로 유사한 핵산이다. 이 연구는 유전자가 단백질을 생성하기 위해 “읽을” 때 발생되는 중간 분자인 메신저 RNA(또는 mRNA), 그리고 단백질을 암호화하지 않지만 세포 내에 다른 조절 기능을 가진 긴 암호화 (long noncoding RNA, lncRNA) 이 두 가지 유형의 RNA에 초점을 맞췄다.

연구진들은 환자 혈액 샘플에서 80,000개 이상의 RNA 분자 수준을 분석한 후, 억제제를 가진 환자에게서 다르게 발현되는 344개의 mRNA와 20개의 lncRNA를 확인했다. 특히 그들은 200개의 mRNA와 12개의 lncRNA가 억제제를 가진 환자에게서 더 높은 수준으로 발현된 반면 나머지는 상당히 낮은 수준에서 발현되었음을 발견했다.

분석 결과, 억제제가 있는 환자에게서 가장 강력하게 상향 조절된 RNA 중 다수가 면역활동에 관여하는 것으로 알려졌다. 예를 들어, 가장 강하게 상향 조절된 20개의 RNA 중 6개는 T세포라고 불리는 면역 세포의 하위 집합을 활성화하는 데 관여했다. 반대로, 하향 조절된 RNA 중 다수는 면역 기능을 억제하는 것으로 알려져 있다.

연구진은 “이러한 결과는 억제제가 있는 환자들의 염증 반응을 억제하는 능력이 감소했음을 나타낸다”고 밝혔다.

연구진들은 또한 특정 유전자의 활성을 조절하기 위해 DNA 분자에 물리적으로 부착된 화학적 태그를 찾는 세포 메틸화 분석을 실시했다.

그 결과 억제제 양성 환자는 여러 DNA 영역에서 메틸화(저메틸화)가 약간 감소했으며, 이들 중 다수는 T세포 또는 면역체계의 다른 부분을 조절하는 것으로 알려진 기능을 가지고 있다.

연구진은 “우리는 비억제제 환자보다 억제제가 있는 환자의 DNA 수준에서 저메틸화가 8인자에 도출되었을 때 T세포가 더 쉽게 활성화되도록 할 수 있다고 추측했다” 며 “이러한 연구 결과는 T세포가 면역체계를 생성하는데 중심적인 역할을 한다는 것을 시사하는 다른 연구들과 대체로 일치한다”고 밝혔다.

연구진들은 그들의 연구가 적은 표본 때문에 한계를 가진다는 점을 지적했다. 그들은 또한 혈액 샘플을 유형별로 분류하지 않고 분석했기 때문에, 어떤 세포 유형이 이러한 유전자의 발현을 변화시켰는지 명확하지 않아 향후 연구의 잠재적 방향성을 나타내고 있다고 언급했다.

[헤모라이프 김지은 기자]

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