혈우병B 질환자들 중 약 1/3이 실험적 유전자치료 매개체로 사용되는 AAV6라고 불리는 아데노연관바이러스(adeno-associated virus, AAV)의 하위 유형에 대한 항체를 가지고 있다고 영국의 한 연구에서 밝혔다.

이 항체는 매개체를 이용한 유전자치료를 비효과적으로 만들 수 있기 때문에 이러한 환자들은 매개체를 사용하는 임상시험에 적합하지 않을 수 있다고 연구자들은 지적했다.

연구팀은 “영국 혈우병B 성인 환자들의 70%가 재조합 AAV6 벡터를 이용한 유전자치료에 대한 혈청학적 적격성을 가지고 있다”이라고 밝혔다.

다시 말해 이는 AAV6를 이용한 유전자치료가 영국 내 혈우병B 환자의 약 30%에게 효과가 없을 가능성이 있음을 의미한다.

“영국 성인 혈우병B 환자의 아데노부속바이러스 타입6에 대한 혈청학적 보유율”이라는 연구는 Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 저널에 개제되었다.

혈우병B는 제 9인자라고 하는 혈액응고 단백질을 만드는 F9인자의 돌연변이로 인해 발생한다. 표준적인 치료는 환자들의 혈류에 결핍된 제 9인자를 주입하는 보충요법이다. 이러한 치료는 온디맨드 또는 예방적 치료로서 제공될 수 있지만 환자들은 일반적으로 평생 동안 반복적인 치료를 받아야 한다.

출혈 질환에 대해 연구하는 유전자치료법은 F9 유전자의 건강한 복사본을 전달하여 제 9인자의 생성을 회복시키는 것을 목표로 한다.

이러한 치료 유전자는 보통 전달을 위해 AAV에 포장된다. 이 바이러스의 포장은 신체의 세포, 특히 간에 있는 세포들이 건강한 유전자에 '감염'될 수 있게 한다. 그 건강한 유전자는 사람의 DNA에 통합된다. 바이러스 자체는 질병을 일으키지 않는다.

다양한 AAV 하위 유형이 혈우병B의 유전자치료를 위한 안전하고 효과적인 벡터로 규명되었다. 그러나 일부 사람들은 이전에 자연적으로 발생한 AAV에 노출된 결과로 이러한 하위 유형들 중 일부에 대한 항체를 가질 수 있다. 이러한 항체는 매개체로 사용되는 모든 치료법의 효과를 제한한다.

연구진은 “잠재적인 바이러스 벡터로서 AAV 하위 유형을 사용한 유전자치료에 적합하지 않을 수 있는 환자의 비율을 측정하는 것이 중요하다.”고 말했다.

더 자세히 알아보기 위해 영국의 한 연구팀은 혈우병B 성인 환자들의 AAV6 하위 유형에 대한 항체의 보유율을 평가했다. 모든 환자들은 2019년 3월부터 10월까지 영국의 6개 혈우병 치료센터에서 치료를 받았다.

연구에는 제 9인자 보충요법으로 사전 치료를 받은 49명의 남성이 포함되었으며, 평균 연령은 43세였다. 남성 중 27명이 중증 혈우병을, 14명의 남성이 중등도 혈우병을, 8명이 경증 혈우병을 가지고 있었다. 혈액 검사 결과 환자 중 15명(30.6%)이 AAV6 항체를 가지고 있는 것으로 나타났다.

연구진들은 “우리의 연구는 입증 가능한 AAV6 면역 기준을 가진 거의 1/3 환자들이 AAV6 매개 유전자 치료 실험에 참여할 자격이 없다는 것을 보여준다”고 말했다.

전반적으로 AAV6에 대한 면역률은 영국, 미국, 북유럽에서 실시된 이전 연구에서 관찰된 것과 비슷하다고 연구진은 지적했다. 또한 그들은 이 비율이 다른 AAV 하위 유형, AAV2와 AAV8에서 볼 수 있는 것과 유사하다고 덧붙였다.

이 연구의 모든 참가자는 이전에 제 9인자 보충요법으로 치료받았다. 2000년 이전 개발된 제 9인자 치료법은 사람 혈장유래 제제였다. 그 이후, 실험실에서 만들어진 재조합제제가 개발되기 시작했다. 재조합 요법은 오염된 혈액을 통한 바이러스 전염 위험을 낮추기 때문에 더 안전한 것으로 간주된다.

자세한 치료 이력을 얻기는 어려웠지만 혈장유래 9인자 보충 요법과 AAV6 항체에 대한 노출 사이에 전반적인 연관성은 없었다. 이는 항체가 오염된 혈액제제가 아닌 자연적인 AAV 노출을 통해 생성되었다는 것을 의미한다고 연구진들은 말했다.

따라서 연구진들은 “성인 혈우병 인구의 더 많은 비율이 혈장 제제를 사용하는 것은 아니기 때문에 면역 빈도는 크게 다르지 않을 것”이라고 말했다.

연구진은 2차 분석에서 간 감염성 질환인 C형 간염에 대한 노출이 AAV6 면역력에 영향을 미치는지 여부를 조사했지만 유의미한 연관성은 발견되지 않았다..

혈우병 유전자 치료제를 개발 중인 상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)는 이번 연구에 자금을 지원하고 혈액 샘플 분석을 위한 실험적 지원을 제공했다.

[헤모라이프 김지은 기자]