혈우병 항체를 제거하는 데 사용할 수 있는 치료의 일종인 저선량 면역관용요법(ITI)가 혈우병A 중증 고항체 어린이의 80%에서 부분적인 성공을 거둔 것으로 최근 연구결과가 나왔다.

'중증 혈우병A을 가진 아랍계 아이들에게 시행한 저선량 면역관용요법, 면역관용요법 치료의 성공을 위한 높은 항체 적정농도와 예후예측요인'라는 제목의 연구결과가 학술지 '헤모필리아(Hemophilia)'에 실렸다.

대체요법은 혈우병A 치료에 사용되는 표준 치료법 중 하나로, 혈우병 환자에게 없거나 결함이 있는 혈액응고인자인 8인자를 공급하는 것이 포함된다.

중증 혈우병 환자의 최대 30%는 항체라고 불리는 8인자를 표적으로 하는 중화 항체를 형성해 8인자 대체요법에 내성을 갖는다. 이는 결국 심각한 출혈과 다른 합병증의 위험을 증가시킨다.

면역관용요법인 ITI는 면역 내성을 유도하고 새로운 항 8인자 항체의 생성을 방지하기 위해 정기적으로 저용량 또는 고용량의 8인자를 투여해 항체를 제거하는 전략이다. 면역관용성은 신체의 면역체계가 특정 물질을 잠재적 위협으로 파악하고 이에 대한 공격을 시작하는 대신 이를 용인하도록 만드는 과정이다.

ITI의 결과는 사용되는 치료법과 8인자 제제의 유형에 따라 달라진다. 8인자의 순환을 보호하고 혈소판이 혈관 손상 부위에 달라붙도록 돕는 단백질인 폰빌레브랜트 인자(VWF)를 함유한 혈장유래 8인자 농축제를 사용하여 높은 성공률을 달성했다.

ITI직전에 높은 항체 수준(일반적으로 10 BU 이상)을 갖는 것과 같은 요소도 ITI 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. ITI 항체의 최고점이 200 BU 이상인 환자와 7세 이상 환자도 결과가 좋지 않을 가능성이 높다.

이러한 요인이 없는 환자의 저용량 ITI 요법은 고용량 요법과 유사한 장기적 성공을 거둘 수 있지만, 예후 요인이 좋지 않은 환자의 저용량 ITI를 평가하는 연구는 드물다.

또한 ITI와 관련된 비용은 특히 경제적 한계가 있는 지역에서 저선량 또는 고선량의 선량 선택에 영향을 미칠 수 있는 요인이다. 그러나 동지중해 국가에서 ITI에 관한 연구는 거의 없었다.

따라서 이집트 아인 샴스 대학(Ain Shams University)의 연구원들은 고정제 혈장 유래 8인자를 폰빌레브란트 인자와 함께 사용하는 저선량 ITI는 예후예측요인이 좋지 않은 혈우병A 환자에게 효과적일 수 있는지 연구하고자 했다.

연구팀은 "이번 연구의 목적은 혈우병A 환자를 대상으로 저용량 ITI 요법의 효과를 평가하는 것"이라고 밝혔다.

이 연구는 3~12세의 중증 혈우병 환자 20명을 대상으로 진행되었고 이들 모두 8인자와 폰빌레브란트인자 농축제를 투여 받았으며 10 BU 이상의 적정농도의 항체를 가지고 있었다. 항체 진단에서 ITI까지의 평균 기간은 8.5개월이었고, 과거 항체수준의 최정점은 41(8~320BU)이었다.

ITI 기간 동안, 모든 참가자들은 일주일에 3회 저선량 8인자와 폰빌레브란트인자의 농축제를 투여 받았다. ITI 동안 발생한 심한 출혈 증상의 경우, 환자들은 항체를 가진 환자들의 기존 대체 요법인 복합제제 우회치료를 받았다.

전체 반응은 0.6BU 미만의 항체 수준과 66% 이상의 8인자 회복률을 달성하는 것으로 정의되었다. 부분 반응은 0.6~5BU 사이의 항체 수준과 66% 미만의 8인자 회복률을 달성하는 것으로 정의되었다. 2년이 지나도 환자가 그 수준에 도달하지 못하면 ITI는 실패로 간주되어 중단되었다.

전체적으로, 전체 반응과 부분 반응은 모두 80%였다. 전체 반응 성공률은 12명(60%)이고 부분 반응 성공률은 4명(20%)이었다.

전체 반응과 부분 반응 모두 ITI 기간이 45%에 있어 1년 이하인 것으로 나타나 "저선량 ITI 전략의 조기 허용"을 나타내었다. 완전한 성공을 거둔 환자의 경우 중간 8인자 회복률은 90%였다.

최정점 항체 수치가 200 BU 이하인 환자는 성공률이 90%였던 반면, 200BU 초과인 환자는 40%의 성공률을 보였다. 7세 이하 참가자의 성공률은 87.6%인 반면 7세 이상 참가자의 성공률은 50%였다.

마찬가지로 항체 진단을 받은 지 2년 이내에 ITI를 시작한 환자는 치료를 늦게 시작한 환자에 비해 성공률이 월등히 높았다.(88.2% vs 33.3%) ITI에 실패한 4명 중 2명은 항체 진단 후 2년 이상 경과해 치료를 시작한 케이스였다.

전체 또는 부분 반응자 93.8%의 초기 항체수치는 55 BU 미만이었다.

ITI 이전 해에 보고된 출혈은 155건으로 이 중 심한 수준의 출혈 65건, 보통 수준의 출혈 45건, 경미한 수준의 출혈 45건으로 나타났다. ITI 기간 동안은 심한 수준의 출혈이 11회, 보통 수준의 출혈이 22회, 경미한 수준의 출혈이 55회 있었다. 8명의 환자가 우회인자제제를 받았다.

ITI 치료 후 연평균출혈률(ABR)이 현저히 감소하였다. ABR의 중앙값은 7.5에서 3으로 떨어졌고, 이는 60%가량 감소된 수치이다. 출혈이 발생한 관절의 수는 ITI 이전의 중간값 2에서 ITI 이후 1로 현저하게 감소했다.

학교 결석은 건강과 관련된 삶의 질을 측정하는 척도로 여겨졌다. 매년 41%정도씩 상대적 결석률이 감소하여 ITI 이전에는 평균 17일이었으나 ITI 이후 9.5일로 감소했다.

연구진들은 "결론적으로 이번 결과를 통해 예후예측요인이 좋지 않은 환자들의 저선량 ITI 전략에 고정제 8인자와 폰빌레브란트인자 농축제제가 효과적이라는 것을 확인했다"고 보고했다.

"부작용은 연구 기간과 후속 조치 기간 동안 기록되지 않았기 때문에, 이 결과에 대한 더 넓은 해석을 위해 더 많은 환자 집단에 대한 확인 연구가 필요할 것"이라고 연구진은 덧붙였다.

[헤모라이프 육연희 기자]