GENR8-1의 3상 임상시험 데이터에 따르면 실험 유전자치료제 록타비안(valoctocogene roxaparvovec)의 1회 투여는 중증 혈우병A 남성의 출혈을 2년 이상 예방하고 예방적 치료의 필요성을 줄여왔다.

특히 혈우병 A환자에게 부족한 응고 단백질인 8인자의 활성은 투여 후 2년이 지나도록 정상 범위를 유지했다.

미시간대 선임연구원인 스티븐 W. 파이프(Steven W. Pipe) 교수는 "수년간 지속 가능한 치료법을 제공할 수 있는 잠재적인 단일 치료법은 기존의 치료법을 뛰어넘는 획기적인 치료법을 제공하고 혈우병 환자에 대한 미충족된 의료 욕구를 해결함으로써 판도를 바꿀 수 있다"고 말했다.

파이프 교수는 "임상시험 참가자들은 혈우병A에 대한 변형적 해방 가능성을 목격했다. 이 같은 종류의 가장 큰 연구에서 이 같은 결과가 광범위하게 확인되어서 기쁘다"고 덧붙였다.

록타비안의 개발사인 바이오마린제약(BioMarin Pharmaceutical)의 글로벌 연구개발 책임자인 행크 훅스(Hank Fuchs)는 "데이터에 따르면 이 치료법이 혈우병A의 치료 방식을 크게 바꿀 수 있다"고 전했다.

회사는 앞으로 있을 의료회의에서 추가 자료를 제시할 계획이다. 중증 혈우병A 환자를 치료하기 위해 록타비안의 승인을 구하는 규제 신청이 현재 유럽연합(EU)에서 두 번째로 검토되고 있으며, 6월 말 이전에 결정이 날 것으로 보인다. 바이오마린은 미국 식품의약국(FDA)과 4~6월경에 유사한 신청서를 다시 제출하는 방안을 논의할 계획이며, 받아들여질 경우 6개월의 검토 기간이 예상된다.

훅스는 "우리는 이 치료법을 환자들에게 제공하기 위해 보건당국과 계속 협력하기를 기대하고 있다"고 말했다.

록타비안의 최초 규제 신청서(GENR8-1 단계(NCT03370913)는 2020년에 접수되어 6개월간의 3차 GENR8-1 시험의 중간 결과를 다루는 것으로, 보건 당국이 EU에서 1년, 미국에서 2년의 후속 데이터를 요청했다.

혈류 단일 주입으로 록타비안은 환자에게 8인자 수치를 높이고 혈우병 환자들에게 돌연변이되는 유전자인 F8의 활성화 버전을 제공함으로써 8인자 수치를 높이도록 설계되었다.

변형되고 무해한 버전의 아데노연관바이러스는 인체 응고인자의 주요 생산자인 간 세포에 특별히 유전자를 전달하기 위해 사용된다.

이 치료법은 최소한 경증 혈우병 환자의 응고인자 범위(5%에서 40% 사이)에 속하는 8인자의 지속적인 생산을 촉진하여 자발적 출혈과 예방적 8인자 대체 요법의 필요성을 낮추거나 제거할 것으로 기대된다.

GENr8-1은 중증 혈우병A 남성 134명을 대상으로 록타비안(kg당 6×10e13 벡터 게놈) 단일 투여의 5년간 안전성 및 효과를 평가하고 있다.

1년 간의 결과에서는 치료법이 일반적으로 안전하며 8인자 활성 수준을 크게 증가시켰으며 출혈률과 대체 요법의 필요성을 줄여 주된 임상시험의 목표와 2차 임상시험 목표를 모두 충족시켰다.

새로 발표된 2년차 데이터는 환자의 8인자의 활동량이 정상의 23%에서 36.1%로 2년차 말 경증 혈우병 환자 수준에 머문다는 것을 보여주었다.

또한 GENR8-1 이전 비치료 연구에서 최소 6개월 동안 ABR을 평가한 112명의 환자에서 연평균 출혈률(ABR)이 85% 크게 감소했다. 특히, GENR8-1 초반의 평균 ABR은 4.8에서 치료 후 0.8로 떨어졌다. (첫 해에는 0.9, 두 번째 해에는 0.7).

이 환자군에서 록타비안은 8인자 대체 요법의 필요성을 98% 감소시켰는데, 연구 시작 시 연평균 135.9회 주입에서 2년 동안 매년 2.6회 주입(1년 동안 1.5회 주입, 2년 동안 3.4회 주입)으로 이어졌다.

최소 3년 전부터 록타비안을 투여한 17명의 남성에서 3년차 말까지 사용된 테스트에 따라 평균 8인자활성 수준은 16.8% 또는 27%였다. 환자는 1년에 1회 미만의 출혈(3년 동안 ABR이 0.7이었고 3년차에 0.6)을 경험했다.

이러한 출혈률 감소와 대체요법 사용 필요성의 감소는 '270–201연구'라는 1/2상 임상시험에서 동일한 록타비안을 투여한 중증 혈우병 남성에서 투여 후 2, 3년차에 관찰된 것과 일치했다(NCT02576795).

GENr8-1에서 록타비안은 새로운 안전 문제가 발생하지 않았고 치료와 관련해 심각한 부작용이 보고되지 않았다. 혈액 응고와 관련된 사건을 경험하거나 8인자 억제제(항체 중화) 및 간질환 관련된 문제가 생긴 환자는 없었다.

치료와 관련된 가장 흔한 부작용은 초기에 일어났고 그 경도는 경미하거나 중간 정도였으며, 바이러스 보균자에 대한 면역 반응으로 간 손상을 유발하는 바이러스 기반 유전자 치료제의 일반적인 증상인 알라닌 아미노 전이효소(89%)의 증가를 포함했다. 이 상승은 일시적인 것이었다고 회사는 보고했다.

대부분의 환자들은 이러한 면역반응을 억제하기 위해 사용하는 면역억제치료제(모메타손: corticosteroids) 투여 후 1년 만에 안정되었다. 모메타손 관련된 심각한 부작용은 2년차에 면역억제 요법을 받은 환자들 사이에서 보고되지 않았다.

다른 일반적인 부작용으로는 두통(41%), 관절통(40%), 메스꺼움(38%), 다른 간 효소(35%), 피로(30%) 등이 있었다.

훅스 박사는 "출혈 장애 커뮤니티가 이 임상 프로그램을 시행하도록 지원해준 것에 대해 감사드린다"고 말했다.

록타비안은 중증 혈우병A에 대해 미국에서 희귀 약물, 획기적인 치료법, 재생의학 치료법 지위를 받았고 유럽에서는 희귀 약물 및 선순위 치료법 지위를 받았다. 이러한 모든 지정은 개발 및 규제 검토를 신속하게 하기 위한 것이다.

[헤모라이프 육연희 기자]