스파크 테라퓨틱스(Spark Therapeutics)의 실험중인 유전자 치료제 SPK-8011은 혈우병A 환자에서 누락된 혈액응고 단백질 8인자의 수치를 증가시켰으며, 임상 1/2상 및 확장 연구의 결과에 따르면 18명의 남성 환자 중 16명의 환자에서 이러한 수치는 최대 4년 동안 유지되었다.

특히 8인자 수치는 8인자 예방요법의 중단을 가능하게 했으며 출혈을 현저하게 감소시키거나 완전히 제거했다.

또한 이러한 8인자 수치의 안정성은 혈우병A에 대한 또 다른 실험적 유전자 치료제인 록타비안의 이전 시험 결과에서도 두드러져, 투여 후 8인자 수치가 급격히 상승한 뒤 최소 1년, 최대 4년 후에 감소하기 시작했다.

이로 인해 8인자 유전자의 활성화 버전을 세포에 전달함으로써 작동하는 혈우병A의 유전자 치료가 지속적인 8인자 생성을 제공할 수 없을 가능성이 높아졌다.

필라델피아 아동 병원의 수석 조사관인 린지 A 조지(Lindsey A. George)는 보도자료를 통해 "이러한 발견들은 혈우병A에 대한 현재의 접근법을 뒷받침하는 설득력 있는 데이터를 제공하는데, 이는 질병 개선 효과를 위해 수년에 걸쳐 안정적인 인자 8인자를 제공할 수 있다"고 전했다.

"이 데이터는 필라델피아 어린이 병원의 수십 년간의 혈우병 유전자 치료 연구 역사를 바탕으로 만들어졌으며, 이 연구는 이 환자들에게 치료법을 제공하려고 노력해왔다"고 체내 유전자 치료의 임상 책임자인 조지 조사관은 덧붙였다. 스파크 테라퓨틱스는 원래 2013년에 필라델피아 아동 병원에서 분리되었다.

"향후 연구는 모든 혈우병 환자들의 지속적이고 안정적이며 예측 가능한 8인자 수준을 안전하게 달성하기 위해 이 연구를 더욱 개선하는 것을 목표로 할 것이다"라고 조지는 말했다.

실험 결과는 뉴잉글랜드 의학저널에 실린 '혈우병A에 대한 아데노연관바이러스(AAV) 유전자 전이 후 다년간의 8인자 발현' 연구에서 자세히 소개됐다.

SPK-8011은 신체의 주요 응고인자 생산자인 간세포에 특별히 8인자의 건강한 사본을 제공함으로써 8인자의 생산을 증가시키기 위해 고안되었다. 변형되고 무해한 버전의 아데노연관바이러스가 유전자를 운반하고 전달하는데 사용된다.

8인자의 생성을 복원함으로써 혈류에 직접 주입하는 이 유전자 치료는 출혈과 평생 8인자 대체 요법의 필요성을 줄이거나 제거할 수 있을 것으로 기대된다.

SPK-8011은 혈우병A의 치료를 위해 미국에서 획기적인 치료법으로 지정되었을 뿐만 아니라 미국과 유럽 모두에서 희귀의약품으로 지정되었다. 이러한 지정은 임상 개발 및 규제 검토 속도를 높이기 위한 것이다.

스파크가 지원하는 1/2단계 임상시험(NCT03003533)은 혈우병A를 가진 최대 30명의 남성을 대상으로 SPK-8011의 다양한 투여량에 대한 1년간의 안전성과 효과를 평가하고 있다.

시험 완료 후 참가자는 장기연장연구(NCT03432520) 진입을 선택할 수 있으며, 이 과정에서 4년간 모니터링이 진행돼 총 5년의 투여가 이뤄진다.

지난해 5월 발표된 데이터는 킬로그램당 5×1011 벡터 게놈(vg/kg)에서 2×1012 vg/kg에 4가지 용량으로 SPK-8011을 투여 받은 참가자 18명(18~52세)에 관한 것이었다.

이들에게서 평균 36.6개월, 즉 약 3년(5.5개월 ~ 4년) 동안 효과가 이어졌다. 환자 한 명은 투여 후 32.6개월 만에 후속 연구에 앞서 임상을 중단했다. 이들은 연구에 앞서 13명의 참가자(72%)는 8인자 예방요법을 받고 있었고, 나머지 5명은 출혈시 보충요법을 받고 있었다.

대부분의 남성(72%)은 SPK-8011 시험 이후 1년 이내에 표준 면역억제치료(스테로이드)를 투여 받아 바이러스에 대한 면역반응을 예방하거나 치료했다. 면역반응은 바이러스 기반 유전자 치료의 일반적인 부작용으로서 효과를 제한할 수 있기 때문이다.

결과적으로 사망이나 최악의 경우 치료를 무용지물로 만들 수 있는 8인자에 대한 항체 검출 없이 치료는 잘 적응되었다.

SPK-8011와 관련된 총 33건의 이상반응이 8명의 남성에게서 보고되었다. 17건은 바이러스에 대한 면역 반응과 관련이 있었고, 적절한 치료로 해결될 정도의 중증 이상반응을 포함했으며, 16건은 스테로이드 치료와 관련이 있었다.

면역 반응이 안전에 큰 위협이 되지는 않았지만, 스테로이드 치료에도 불구하고 면역반응은 8인자 생성을 1년 이내에 중단한 두 명의 남성에게 SPK-8011의 효능을 제한시켰다.

나머지 16명의 남성은 후속 조치 내내 지속적으로 안정적인 8인자 수치를 보였다. 2년 이상 추적한 12명 중 평균 8인자 활성화 수준은 투여 후 6개월~12개월 사이 정상치의 12.9%, 1년 후 12%로 시간이 지나도 8인자 수치가 감소하지 않는 것으로 나타났다.

이 16명의 남자들은 모두 예방 치료법으로부터 자유로워졌다.

전체적으로 SPK-8011 시술은 연간 출혈률을 91.5%, 연간 8인자 사용량은 96.4% 감소시켰으며, 둘 다 중간값 이하에 도달했다. 이는 환자가 1회 미만의 출혈을 경험하거나 1년에 1회 미만으로 8인자를 사용했다는 것을 의미한다.

조지는 "이러한 연구결과는 직간접적 아데노연관바이러스 유전자 치료가 혈우병A의 장기적인 치료를 위한 실행 가능한 접근법이라는 우리의 가설을 뒷받침한다"고 말했다.

연구팀은 또 이 데이터가 "혈우병A에 대한 아데노연관바이러스의 매개 유전자 이식 실험에서 나타난 질문에 답하기 위한 것"이라고 말하며 "안전성과 효능을 판단하기 위해 참가자들의 면밀한 모니터링이 진행 중이고, 내구성 있는 효과에 대한 초기 다년간의 관찰을 확인할 수 있다"고 덧붙였다.

연구자들은 "면역반응이 있는 경우에도 모든 참여자에게 지속적이고 안정적이며 예측 가능한 인자 8인자 수준을 안전하게 달성하는 것은 혈우병A에 대한 유전자 치료의 실현되지 않은 목표로 남아있다"고 썼다.

"해결책은 조사 중에 있으며, 여기에는 면역 반응을 촉진시킬 가능성이 적은 아데노연관바이러스,더 강한 8인자의 생산을 촉진하는 변형된 버전의 F8 유전자 또는 개선된 면역 억제 요법, 혹은 이 모든 것이 포함될 수 있다"고 연구진들은 덧붙였다.

[헤모라이프 육연희 기자]