8인자 항체를 가진 혈우병A 환자는 조절 B, T 세포(일반적으로 면역 및 염증 반응을 조절하는 세포)에 결함이 있음을 보여주지만 성공적인 면역관용요법(ITI)으로 인자 수준을 복구할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

이러한 연구 결과는 면역관용요법이 신체에서 어떻게 작용하는지를 밝히고, 8인자 항체의 존재와 말초 면역관용의 가역성 결여를 연관시키는 증거를 뒷받침한다. 이와 같이, 연구 결과는 면역관용을 회복하기 위한 새로운 목표들을 확인하는 데 도움이 될 수도 있다고 연구원들은 보고했다.

"혈우병A 면역관용요법에서 조절 세포의 역할"이라는 제목의 논문은 학술지 'HemaSphere'에 게재되었다.

혈우병A의 8인자 대체요법을 위한 표준 치료법은 환자에게 누락된 혈액응고인자를 실험실에서 제조한 형태의 8인자로 대체하여 제공한다. 그러나 환자의 약 3분의 1이 8인자를 중화시키는 억제제(항체)를 생산하여 그 효과를 저해 시킨다.

면역관용요법은 8인자 항체를 효과적으로 제거하는 유일한 방법이다. 신체에 대한 면역 반응을 증가시키지 않고 투여된 8인자를 인식하도록 훈련될 때까지 일정 기간 동안 인간의 신체에 많은 양의 8인자를 투여하는데 이것을 가리켜 바로 면역관용이라고 표현이다.

그러나 연구자들은 "면역관용요법의 작동 메커니즘은 8인자에 의한 면역학적 변화를 다루는 연구가 거의 없었기 때문에 불완전하게 이해되고 있다"라고 전했다.

이러한 메커니즘을 명확히 하기 위해 네덜란드의 연구팀은 ITI 전후 FVIII 항체가 있거나 없는 혈우병 환자A의 면역 내성과 관련된 면역 세포와 표지의 수준을 분석했다.

첫 번째 분석에는 65명의 환자가 포함되었는데, 8인자 항체가 없는 28명, 항체가 있는 20명, 과거에 항체가 있었던 17명이었다. 과거 항체가 있었던 17명 중 3명은 자발적으로 해결된 케이스였고, 14명은 면역관용요법을 사용함으로써 해결되었다.

면역관용요법 이전과 이후의 면역 변화는 항체를 가진 12명의 다른 혈우병 환자들에서도 평가되었고, 36명의 항체 음성 환자의 것과 비교되었다. 참고로 면역관용요법은 평균 1.6년 동안 제공되었으며, 12명의 환자 중 10명(83.3%)에게서 8인자 항체를 완전히 제거하였다.

모든 환자는 대학병원 위트레흐트(Utrecht)의 혈우병 치료센터에서 치료를 받았으며, 2001년부터 2018년 사이에 혈액 샘플이 채취되었다.

분석 대상 면역세포로는 조절 B세포(Bregs), 조절 T세포(Tregs), 골수유래 억제세포(MDSCs) 등이 있었다. 관용 척도는(Tolerance markers)는 programmed cell death protein1 (PD1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), inducible T-cell costimulator (ICOS), and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4)이었다.

조절 B세포와 조절 T세포는 다른 면역세포를 조절하거나 억제함으로써 신체의 면역반응을 억제한다. 그들은 외부 분자들 뿐만 아니라 신체에 대한 면역반응을 조절할 수 있는데, 이것이 자가 면역 반응을 예방하는 데 핵심이다.

골수유래 억제세포는 대부분 암 연구에서 고려되었지만, 자가면역질환의 관용 유도에도 관여하는 것으로 설명되었다.

결과에 따르면 항체 양성 환자는 항체 음성 환자(5.9%)와 과거 항체환자(8.9%)에 비해 조절 B세포의 빈도(3.2%)가 크게 낮았다. 이러한 그룹에서는 조절 T세포 및 골수유래 억제세포의 수준 또는 빈도에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.

관용 척도에서, 면역반응을 촉진하는 이펙터 T세포와 조절 T세포에 모두 존재하는 CTLA4는 그룹 간에 현저하게 다른 것이 유의미한 결과로 밝혀진 유일한 것이었다.

특히, 억제제가 없는 시험 그룹에 비해 8인자 억제제가 있는 환자의 CTLA4 수준은 유의하게 낮았다. PD1, ICOS 및 PD-L1에 대해서는 유사하지만 통계적으로 유의하지 않다는 결과가 관찰되었다.

면역관용요법 시행 이전과 비교했을 때, 8인자 억제제 박멸은 조절 B세포와 조절 T세포의 주파수 증가, 조절 T세포 내구성 척도의 CTLA4, PD1 수준과 유의하게 관련이 있음을 강조하였다.

이는 억제제가 없는 환자에게서 관찰된 면역 세포와 안정적인 내구성 척도 수준과 대조적이었다.

연구자들은 "면역관용요법 기간 중 역위 증거가 있는 항체환자에서 특히 조절 B세포와 CTLA4의 면역조절 세포가 내구성이 가장 낮은 빈도로 발견돼 8인자에 대한 내성을 회복하는 데 있어 면역조절 성분의 역할을 뒷받침했다"고 보고했다.

"이러한 결과는 기존 항-8인자 면역반응이 면역관용요법 과정에서 회복될 수 있는 말초 내성 메커니즘의 결손과 관련이 있음을 시사한다"고 그들은 덧붙였다.

조절 B세포와 조절 T세포는 생성과 유지를 지원하는 것으로 알려진 항염증 분자인 IL-10을 생산해 면역 내성 회복을 유도할 수 있다는 가설을 세웠지만 이를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다고 연구자들은 강조했다.

연구팀은 IL-10과 CTLA4가 면역 내성을 회복하는 데 도움이 될 수 있다고 언급하며, 이러한 발견을 검증하고, 확인된 핵심 면역 조절 세포와 평가 척도를 "면역관용요법 프로토콜의 개발에 활용하기 위해 향후 연구도 필요하다”고 밝혔다.

[헤모라이프 육연희 기자]