혈우병 A형 환자의 치료제로 바이러스성 벡터 기반 유전자 치료법(Adeno-associated Virus Vector, AVV)의 재 투여가 초기 치료 후에 항체가 생성된 후에도 추가적인 투여로 혈우병이 장기적으로 치료될 수 있음을 개 모델을 대상으로 안정성이 입증되었다. 이 연구는 “두 마리의 혈우병 개에서의 장기적인 AVV 재 투여 관찰 연구”라는 주제로 “분자 치료 : 방법 및 임상 치료” 저널에 발표되었다.

유전자 치료 요법은 혈우병의 완치 치료 가능성에 대한 가장 가능성이 높은 접근법 중 하나로 AAV(Adeno-associated virus)를 기반으로 바이러스를 수송 벡터로 이용하고 혈우병 응고 인자를 표적으로한 안정적인 응고 인자 생성으로 완치에 기대를 걸고 있는 치료 요법이다. 하지만 이 치료법의 어려움은 약 50%의 환자가 이미 AAV에 대한 항체를 보유하고 있어 치료제로서의 활용과 사용에 큰 제약이 있었다.

▲ AVV 유전자 치료는 현재 혈우병 완치를 할 수 있는 치료제로 주가가 상승하고 있다. 하지만 효과가 떨어진 이후 재치료가 어려운 것이 걸림돌로 지적되고 있다.

AVV 유전자 치료와 치료제의 재 투여의 장기적인 영향을 파악하기 위해 노스캐롤라이나 주립대학의 연구팀은 두 마리의 개에 혈우병 A형 치료제를 재사용하는 방법을 테스트 했다. 이 동물들은 이전 연구에서 유전자 전달을 향상시킬 수 있는 가능성을 보여준 프로테아좀(proteasome) 항체인 bortezomib(상표명 Velcade)와 함께 투여한 VIII인자 코딩이 들어간 AAV8 벡터의 초기 투여를 받았다. 치료 전에 동물들에게 항체는 없었지만 치료 2주 후에는 AVV에 대한 항체가 128배 증가되었다. 하지만 이 항체는 서서히 감소하여 8년 후 검사에는 검출되지 않았다.

추가적인 혈액 분석 결과, 검출 가능한 중화 항체 활성이 없다는 것이 확인되었다. 오히려 응고인자를 생산하는 AAV8 벡터가 약 3배 정도 증가된 것이 관찰되었다. 연구팀은 첫번째 치료 후 AAV8-FVIII 치료제와 보르테조밉을 병행 투여하였다. 이후 이 동물은 출혈이 감소되었고 출혈을 예방하는 효과를 보여주었다. 장기간의 치료 효과는 한 마리의 개에서만 효과를 보였고 다른 한 마리의 개는 59일만에 효과가 사라졌다.

▲ 두 마리의 개 중 한마리는 항체가 완전히 사라지는 효과를, 한 마리는 AVV에 대한 높은 항체를 나타냈다.

연구진은 “이 결과를 통해 첫번째 AVV 투여로부터 장기간 관찰 후에 다시 재 투여가 가능함을 시사한다.”라고 밝혔다. 추가적인 연구를 통해 두번째 개에서의 재 투여 실패 요인으로 항체 반응 활동이 영향을 미쳤을 것이라고 분석했다. 이 동물은 증가된 염증전과 낮은 수준의 신호를 보내는 분자인 조절 염기 반응을 보였다. 이 과정은 AVV에 대한 높은 면역 반응을 동반했지만 치료 후 17일째에는 검출된 응고 인자에 영향을 미치지 않았다. 항-FVII 항체의 생산은 치료 후 59일째에 처음으로 발생했다.

이 연구 결과는 혈우병 A형 환자가 개 모델의 치료에서 보여준 것과 같이 AVV 기반 유전자 치료를 다시 투여 받을 수 있다는 긍정적인 결과를 보여준다고 연구진은 말했다. 그들은 이어 “현재 혈우병 임상 실험의 안정성과 효과를 감안하여, AVV의 재 투여 실현 가능성은 잠재적으로 형질 변환 유전자 발현을 상실한 환자에게 적용을 확대할 것”이라고 덧붙였다.

[헤모라이프 황정식 기자]