올해 들어서 혈우 사회가 빠르게 돌아가고 있다. 국내에서는 국회의원들과 정부 관계자의 만남을 통해 우리 혈우사회가 필요한 것들을 피력하는 자리가 있었고 세계적으로는 신약의 발표와 그에 따른 임상 결과의 발표, 새로운 치료법 소개 등으로 바쁜 한해를 보내고 있다.
▲ 화이자 '바톨로뮤 토텔라' 글로벌 희귀질환의학부 사장과의 인터뷰
우리 혈우 환자에게 진타와 베네픽스로 잘 알려진 화이자(Pfizer Inc.)도 이번 WFH 2018 글래스고 총회에 참석하여 제약사 심포지엄 및 다양한 세션에서 자신들의 이름을 알리고 있다. 바쁜 총회 일정 속에서도 한국 혈우사회에 도움을 주고자 글로벌 희귀질환의학부 ‘바톨로뮤 토텔라 (Bartholomew J. Tortella)’ 사장이 우리 헤모필리아라이프 인터뷰에 응해주었다. 그의 말을 통하여 현재 혈우병 치료제의 현 주소와 앞으로의 발전 방향에 대하여 가늠해 보도록 하자.
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김태일 : 바쁘신데 시간 내주셔서 정말 감사드립니다. 오늘 인터뷰가 한국 혈우사회에도 좋은 소식으로 전해지길 기대하겠습니다. 우선 먼저 화이자의 소개와 화이자의 핵심 가치에 대해서 소개해 주시기 바랍니다.
토텔라 : 화이자의 가치는 세가지로 말씀을 드릴 수가 있습니다. 첫번째로는 환자를 중심으로 하는 가치를 제일 중시하고 있으며, 두번째로는 과학적인 부분과 약품에 대한 우수성에, 마지막으로는 모든 일에 대해 진실성과 투명성을 통해 의사와 환자들의 신뢰를 가지는 것에 가치를 두고 있습니다.
김태일 : 화이자가 향후 혈우병 분야에서 주목하고 있는 것은 무엇입니까?
토텔라 : 화이자는 20년 이상 응고인자 관련 제품을 환자들에게 서비스하고 있으며 앞으로는 두가지의 항목에 집중을 하려고 합니다. 첫번째는 잠시 후에 상세하게 설명할 유전자 치료 분야이며, 두번째는 모든 혈우 환자들에게 유전자 치료가 적용되지 않을 수 있기 때문에 피하주사 치료 요법으로 출혈을 막는 방법을 개발하고 있습니다. 이 피하주사 치료 방법은 8, 9인자, 항체 환자까지 모두에게 적용이 가능한 방법이며, 이러한 치료법을 통해 환자에게 더 좋은 삶을 제공하려고 합니다.
▲ 그는 우리가 알아듣기 쉽게 천천히, 그리고 자세히 유전자 치료법과 화이자의 연구 결과에 대하여 설명해 주었다.
김태일 : 첫번째로 말씀하신 유전자 치료법은 우선 9인자(혈우병B)에 대해서 먼저 개발하고 있는 것인가요?
토텔라 : 유전자 치료에 있어서는 먼저 9인자 치료법이 더 많이 개발되어 있으며 NEJM (New England Journal of Medicine)에 이러한 데이터를 출간한 바 있으며, 곧 3상 임상이 시작될 예정입니다. 8인자(혈우병A) 결핍의 유전자 치료 역시 중요한데, 샌프란시스코에 있는 상가모(Sangamo Therapeutics)사와의 파트너쉽을 통해 현재 유전자 치료에 대한 최적의 용량을 찾는 연구가 진행 중에 있습니다. 현재는 9인자 치료의 최적 용량을 찾았으며 이 결과에 이어 8인자 최적 용량 결과 데이터도 곧 나올 예정입니다.
김태일 : 어제도 관심있게 심포지엄에서 지켜보았는데요, 화이자 유전자 치료의 핵심기술인 아데노 연관 바이러스 벡터(AAVV, Adeno-Associated Virus Vector) 기술에 대해서 알기 쉽게 설명을 부탁드리겠습니다.
토텔라 : 화이자는 자연의 법칙에 따라 연구를 하는 것이 좋다고 생각합니다. 아데노 연관 바이러스(이하 AAV)는 자연에 존재하는 바이러스이며 이 단백질로 이루어진 바이러스를 공모양의 형태로 만들어 우리가 원하는 유전자를 집어넣는 작업을 하게 됩니다. 이렇게 8, 9인자 결핍을 치료할 수 있는 유전자를 AAV에 넣고 우리가 원하는 세포, 즉 간세포에 도달하게 되면 AAV는 간세포에 치료에 필요한 유전자를 주입하게 되며 이를 통해 유전자 치료가 이루어지게 됩니다.
김태일 : 주사의 방식으로 유전자 치료가 이루어지게 되나요?
토텔라 : 예, 한 시간 정도에 걸쳐 유전자 치료 물질을 한번만 주입하게 됩니다.
김태일 : 유전자 치료에 사용되는 유전자는 우리가 흔히 알고 있는 '유전자 가위' 같은 기술로 교정된 것인가요?
토텔라 : 현재는 두가지 유전자 기술이 있는데요, 화이자는 유전자를 세포에 주입하지만 염색체에 들어가지는 않는 방법을 사용합니다. 유전자는 세포에 잔재하지만 기존 염색체와는 구분됩니다. 다른 방법의 유전자 치료법은 투여하고자 하는 유전자를 기존 염색체에 넣는 방식(유전자 가위 등)입니다. 이 방법은 화이자가 사용하는 방법이 아닙니다. 우리는 AAV를 유전자 치료를 위해 원하는 유전자 물질을 운송하는 수단으로 사용합니다. 우리가 사용하고자 하는 기술은 화이자에서 제작한 AAV의 상세한 청사진을 가지고 최종 목표인 간세포에 정확히 들어가고자 하는 것입니다. 간세포를 선택한 이유는 일반적으로 우리 몸에서 응고 인자가 만들어지는 곳이기 때문입니다.
▲ 스파크社의 혈우병B(9인자) 유전자 치료제의 설명, 화이자와의 협력으로 곧 3상 임상에 돌입하게 된다.
김태일 : 임상시험에 대해서 질문을 드리고 싶은데요, AAV로 만들어진 혈우병 유전자 치료약의 임상 결과와 그가 시사하는 바에 대해서 말씀해주시기 바랍니다.
토텔라 : 화이자엔 예전부터 AAV와 관련되어 여러가지 연구 결과가 있는데, 2010년도에 AAV 기술을 가지고 접근한 연구 방법이 매우 긍정적인 반응을 보이고 있으며, 이후 스파크(Spark Therapeutics, Inc.)와 함께 기존의 치료법을 개선해보고자 하는 연구를 통해 화이자가 가지고 있는 파두아(Padua)라는 물질을 이용하여 자연적인 응고인자보다 더 강하고 높은 농도를 유지하는 물질 개발을 이루었습니다. 이 강력한 9인자 응고 물질은 화이자가 추구하는 자연에서 존재하는 물질을 이용하고자 하는 방안에 부합하며, 이탈리아의 파두아라는 지역에서 발견되어 그렇게 명명되었습니다.
김태일 : 임상 연구를 통해 AAV 기법의 안정성을 확보할 수 있었나요?
토텔라 : 아주 좋은 질문입니다. 우선 얼마나 오래 지속될 수 있느냐인데, 현재는 임상시험이 비교적 초기 단계여서 스파크 연구 데이터에서는 2년 반 정도의 안정적인 활성화 수치 유지를 보여주고 있고, 런던의 데이터에서는 심지어 8년 이후에도 응고인자 활성도를 유지하는 것을 보여주고 있습니다. 하지만 아직은 5년 혹은 10년 후의 데이터라고 말하기 어려운 자료들이며, 현재는 활성화 수치가 지속적으로 안정적인 수치를 유지하고 있다고만 할 수 있겠습니다.
김태일 : 8년 이상의 활성도를 유지를 했다는 런던 데이터는 스파크사와 하는 연구와 다른 연구인가요?
토텔라 : NEJM에 연구 결과를 발표했을 때 AAV 치료와 관련되어 다른 데이터도 찾아보았는데 거기서 Nathwani AC의 연구 결과가 있었으며 AAV를 이용한 치료에 있어서 가장 긴 유지를 했던 임상 연구로 알고 있습니다. 이는 화이자, 스파크와는 별개의 연구입니다. 화이자의 연구는 지금 현 상황에서도 계속 진행되고 있는 중이며, 이번 학회에서도 발표가 있겠지만 스파크의 첫 환자는 2015년 12월에 치료를 받았기 때문에 화이자가 가지고 있는 데이터는 2년 반의 연구 데이터 자료입니다.
▲ 혈우병A(8인자) 유전자 치료제에 대하여 설명하는 상가모社의 홈페이지, 화이자와의 협업을 표시하고 있으며 곧 3상 임상에 돌입한다.
김태일 : 유전자 치료는 어느 정도 규모의 환자를 대상으로 진행하고 있는 것인지요?
토텔라 : 유전자 치료에 중요한 부분이 항체와 관련된 것인데, 감기에 걸리면 이에 대한 항체가 생기듯이, AAV는 인체에 열이나 염증 같은 감기와 같은 영향을 주지는 않지만 자연에 존재하는 바이러스이기 때문에 한번 노출된다면 감기처럼 몸에서 항체를 생성해내게 됩니다. 그렇기에 우선 치료에 앞서 우리가 먼저 하는 것은 환자의 피검사를 통해 AAV에 대한 항체가 있는지를 확인하는 일입니다. 현재 40%의 9인자 혈우병 환자가 AAV에 대한 항체를 가지고 있는 것으로 예상되는데, 이 조사는 매우 적은 수의 환자만을 대상으로 했기 때문에 더 많은 환자의 조사가 필요한 상황입니다. 지난 발표된 연구에 참여한 환자수는 10명이며 후에 추가로 5명이 더 참여하여 총 15명의 임상시험 데이터를 가지고 있으며 이들의 평균 팩터 레벨 수치는 약 30% 정도의 범위를 유지하여 출혈 예방에 좋은 결과를 보여주고 있습니다.
김태일 : AAV에 항체를 가지고 있다면 유전자 치료는 불가능한 것인가요?
토텔라 : AAV에 항체를 가지고 있지 않아도 AAV를 이용한 유전자 치료를 하게 되면 바로 AAV에 대한 항체를 가지게 되기 때문에 현재로써는 AAV의 항체가 없는 환자들을 대상으로 1회만 주입이 가능한 상태입니다. 하지만 연구를 통해 항체 조절이 가능하다면 2, 3회 투여도 가능 할 것으로 보입니다.
김태일 : 한국의 환자들도 유전자 치료에 관심이 많으며 임상시험에 도전도 생각해 보지만 위험성에 대해서도 많은 걱정을 합니다. 화이자의 유전자 치료 임상에 참여한 혈우 환우들의 반응은 어떻습니까?
토텔라 : 임상시험에 참여한 환자와 대화를 했던 기회가 있었는데, 그는 그의 삶이 매우 달라졌다고 말했던 기억이 있습니다. 우선 주사를 맞을 필요가 없으며, 혈우병이라는 생각을 하지 않을 정도로 출혈에 대한 걱정을 하지 않아도 되고, 자신이 속한 커뮤니티와 환경의 활동에 제한을 받지 않는 달라진 삶을 살게 되었다고 말했습니다.
김태일 : 유전자 치료를 받아도 계속 혈우병 유전은 이어지는 것인가요?
토텔라 : 저희의 치료법은 간에 있는 세포에 유전자를 넣어 자체적으로 응고 인자를 생산하게 만들지만 염색체를 건드리지 않는 치료법이기에 유전자 치료를 받은 환자가 자식을 낳게 된다면 여전히 인자 결핍 현상은 후대에 남게 됩니다. 하지만 저는 혈우 환자의 미래가 매우 밝다고 생각됩니다. 앞서 말했던 유전자 치료 외에도 저희가 연구 개발하고 있는 피하주사 요법이나 항체 환자를 위한 치료제 등 혈우 환자들이 선택할 수 있는 옵션이 계속해서 많이 늘어나고 있기 때문입니다.
▲ 혈우병의 유전자 치료와 관련되어 설명할 때에는 사뭇 진지한 표정으로 상세한 설명을 이어갔다.
김태일 : 화이자의 희귀질환 치료에 AAV를 도입하게 된 배경을 말씀해 주시기 바랍니다.
토텔라 : AAV 벡터는 다양한 질환에 사용 할 수 있는 잠재력을 가진 기술이기에 화이자에서도 이 기술을 선택하여 연구하고 있습니다. AAV를 운송수단으로 이용하여 혈우병 외에 근위축증이나 신경 및 뇌 손상 관련 질환도 치료에 필요한 유전자를 세포에 전달해 치료할 수 있는 기술이기에 이 방법을 도입하여 연구하고 있습니다. 우리가 알고 있는 7천여개의 희귀 질환 중에 70%가 단일 유전자의 결함으로 생기는 것으로 파악되고 있습니다. 이 결함을 AAV를 통해 치료가 가능한 유전자를 넣어주게 된다면 유전적인 결함의 희귀 난치 질환도 치료할 수 있으며 환자에게 가장 강력한 치료 수단이 될 수 있는 것입니다.
김태일 : 치료 가능성이 있는 여러 희귀질환 중에 혈우병이 우선 순위에 있다고 생각해도 될까요?
토텔라 : 예, 그렇다고 말씀드릴 수 있습니다. 이미 혈우병은 그 질병에 대한 이해가 높으며 혈우병 치료제와 유전자 치료 연구를 통해 혈우병에 대한 질환 연구가 상세하게 되어있고, 이를 통해 혈우병의 치료 연구 속도가 빠르게 진행된다고 볼 수 있습니다.
김태일 : 혈우병과 희귀질환 분야에서 유전자 치료의 잠재적 가치와 향후 역할은 어떻게 될 것으로 전망 되나요?
토텔라 : 화이자는 AAV 제조 공정이 잘 갖추어져 있으며, 많은 연구가 AAV에 중점이 되고 있어 혈우병과 같은 희귀질환과 신경 및 뇌와 관련된 질환, 중추신경 질환 등의 치료에 집중하고 있고, 연구 측면에서도 잘 갖춰진 시설을 통하여 향후 의사 및 환자에게 다양한 유전자 치료의 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.
▲ 김태일 기자와 함께한 인터뷰, 인터뷰 내내 즐겁고 편안한 표정으로 답변해 주었다.
김태일 : 이제 질문이 거의 끝나가는데요, 화이자의 혈우병 커뮤니티 지원 활동은 어떤 것들이 있는지요?
토텔라 : 혈우 환자를 중심으로 한 희귀질환 사업부가 WFH와 협력하여 트위닝(자매결연) 프로그램을 화이자의 단독 지원으로 운영하고 있습니다. 이 트위닝 프로그램은 선진국의 혈우 단체와 개발 도상국의 혈우 단체를 서로 이어주어, 혈우병 센터의 협력으로 치료 방법이나 치료제에 대한 도움 및 환우 단체의 연결을 통해 혈우병에 대한 정보 제공과 정부의 지원을 받는 방법 등의 교육을 할 수 있도록 지원해주고 있습니다.
김태일 : 한국도 WFH를 통한 트위닝 프로그램이나 GAP 프로그램 등 다양한 협력 프로그램에 관심을 많이 가지고 있으며 WFH에 프로그램 참여 신청도 해보았지만 아직은 한국이 잘 알려지지 않은 탓인지 선정에 탈락했던 적이 있습니다. 한국도 혈우병과 관련된 시스템이 잘 갖춰진 나라라고 생각되기에 트위닝 프로그램에 참여 할 수 있다고 생각되는데요.
토텔라 : 현재 화이자는 WFH의 자매결연 프로그램에 지원하고 있으나 어떤 나라가 선진 혈우병 치료 시스템을 가지고 있으며 어느 나라가 도움이 필요한 나라인지 선정하는 부분은 WFH가 전문성을 가지고 모든 결정을 하고 있기에 화이자는 프로그램의 지원만 해주고 진행의 참여에는 관여하고 있지 않습니다.
▲ 스파크의 유전자 치료제인 SPK-9001의 임상 결과를 발표하는 '스펜서 설리반(Spencer Sullivan)'
김태일 : 이번 글래스고 총회를 통해서 화이자의 세션 이외에도 어떤 세션이 주목을 받고 있다고 생각하시는지요?
토텔라 : 이번 학회의 내용은 매우 흥미로운 내용으로 가득합니다. 기존의 제제와 통증관리, 관절염 치료 등의 전통적인 치료 방법을 포함하여 피하주사 치료제, 유전자 치료법 등의 새로운 정보를 포함하는 세션 등 모든 세션이 중요하고 주목할만한 총회라고 생각합니다. 저는 의사로써 개인적으로 최신 과학 기술 및 연구에 대한 임상 결과에 대한 세션에 관심을 많이 두고 있습니다.
김태일 : 이번 학회에서 화이자가 진행하고 있는 피하주사 연구 결과도 발표될 계획에 있나요?
토텔라 : 화이자의 피하주사 치료 연구에 대해서는 현재 임상시험 연구가 진행되고 있으며 향후에 연구 결과가 발표될 예정입니다.
김태일 : 그렇다면 연구중인 피하주사 치료제는 현재 쓰이고 있는 진타나 베네픽스와 같은 성분을 이용한 것인가요?
토텔라 : 피하주사 치료 연구는 Anti-TFPI 기술을 사용하여 연구를 하고 있으며, 이 기술은 출혈 이후 응고를 멈추게 하는 인자를 막아 출혈 시 응고 효과를 지속시킬 수 있는 방법입니다. 이러한 치료 방법은 아주 적은 수치의 8, 9인자 결핍 환자, 즉 중증 환자와 항체 환자에게도 적용 할 수 있는 방법이기에 많은 연구가 진행되고 있습니다.
김태일 : 마지막으로 의료인과 연구자로서 한국 의료진에게 전하고 싶은 메시지를 부탁 드리겠습니다.
토텔라 : 화이자는 의료진 여러분들과 함께 혈우 환우들을 치료한다는 것에 매우 자랑스럽게 생각하고 있습니다. 저희가 연구하고 개발하는 응고인자 치료제부터, 피하주사 치료, 유전자 치료를 한국의 의료진들과 함께 혈우 환자들이 최고의 치료 환경을 경험하고 최대한 많은 치료 방법을 선택할 수 있게 하여 혈우 환자들이 원하는 삶을 살 수 있도록 헌신하겠습니다. 감사합니다.
▲ [영상] 화이자 '바톨로뮤 토텔라' 글로벌 희귀질환 의학부 사장이 한국 혈우병 치료전문 의료진들에게 메시지를 전달했다.
