▲ 김승근 주필

응고 제8인자 결핍으로 인해 발생하는 A형 혈우병은 잘 알려진 응고 장애이다. 그러나 그 영향은 이 질환과 흔히 연관된 출혈 합병증 그 이상으로 중요 시사점이 발견되고 있다. 점점 더 많은 연구가 8인자 결핍이 뼈 건강에 미치는 중대한 영향을 강조하고 있다. 이 결핍은 골밀도(BMD)를 저하시키고 골다공증 위험을 높이며 골절에 취약하게 만들 수 있다는 것이다. 이에 필자는 이번 글에서 A형 혈우병 환우의 ‘뼈 건강’에 대한 근본적인 메커니즘, 임상적 의미와 잠재적 치료법에 대해 알아보고자 한다.

○ 8인자 결핍과 뼈 건강의 연관성

8인자는 혈액 응고 과정에서 중요한 역할을 하지만 A형 혈우병 환우의 8인자 결핍은 골격 발달에도 영향을 미친다. 다양한 연구에 따르면 혈우병 환우는 건강한 사람에 비해 골량과 미네랄 밀도가 낮아 골절 및 뼈 관련 질환의 위험이 더 높은 것으로 나타났다.

○ 혈우병의 골밀도

골밀도(BMD)는 특정 부피의 뼈에 있는 뼈 조직의 양을 의미한다. 혈우병 환우에서 골밀도 감소가 지속적으로 관찰되고 있는데 이러한 골밀도 감소는 인간(환우)과 동물 모델 모두에서 보고 되면서 8인자 결핍과 골격 건강 사이의 연관성에 대한 강력한 근거로 볼 수 있다.

1. 동물 모델 : 8인자 결핍 쥐는 야생형 대조군에 비해 대퇴골 골밀도가 현저히 감소한다. 이러한 차이는 나이가 들면서 더욱 뚜렷해져 시간이 지남에 따라 골량이 점진적으로 손실되는 것으로 나타났다.

2. 인간 연구 : 혈우병 환우(PwH)는 골밀도가 비정상적으로 낮고 골절 위험이 높은 것으로 밝혀졌다. 이러한 골밀도 감소에 기여하는 요인은 응고와 관련된 직접적 및 간접적 메커니즘을 모두 포함하는 ‘다인성’ 요인으로 보인다.

○ 혈우병 환우의 골 손실 메커니즘

8인자 결핍이 뼈 건강에 영향을 미치는 정확한 메커니즘은 계속 연구 중이지만 몇 가지 유력한 가설이 제시되고 있다.

1. 파골세포의 활동 억제 부족 : 8인자는 파골세포를 활성화하는 RANKL의 발현을 감소시키고, 파골세포 생성을 억제하는 OPG의 발현을 증가하여 파골세포의 활동을 억제하는데, 8인자 결핍은 파골세포의 활성 과다를 야기한다.

2. 조골세포 활성화 부족 : 8인자가 생성하는 트롬빈은 PAR-1 신경전달 경로를 활성화하야 조골세포를 생성하기 때문에, 8인자 결핍은 조골세포 활성화를 저해한다.

3. 혈관 및 림프관 생성과 건강 저해 : 8인자는 혈관과 림프관 생성 역할도 하는데, 8인자 결핍으로 혈관벽이 약화되면 심혈관계 질환을 야기할 수 있을 뿐 아니라, 림프관이 약화되면 관절출혈 억제 후 축적되는 철분(헤모시데린)이 림프관을 통해 배출되지 못해서 장기적인 관절 손상을 초래할 수 있다.

○ 혈우병의 뼈 건강 바이오마커

뼈의 회전율과 흡수에 대한 통찰력을 제공하는 바이오마커는 혈우병 환우의 뼈 질환의 정도를 이해하는 데 유용한 도구이다. 세 가지 주요 바이오마커는 다음과 같다.

1. RANKL : RANKL 수치가 높아지면 파골세포의 활성화가 촉진되어 뼈의 흡수가 증가한다.

2. OPG : OPG는 RANKL과 수용체의 결합을 억제하여 파골세포 활동을 감소시키고 뼈 손실을 방지한다.

3. CTX-1 (카르복시 말단 콜라겐 가교) : 뼈 흡수를 직접적으로 나타내는 지표인 CTX-1 수치가 증가하면 뼈의 분해가 심해졌음을 나타낸다.

흥미롭게도 혈우병 환우와 건강한 대조군 간에 RANKL 수치는 크게 다르지 않을 수 있지만, 특히 응고인자 IX 결핍 환우의 경우 OPG 수치가 종종 변화하는 것으로 나타났다는 것이다. 이러한 연구 결과는 혈우병 유형에 따라 뼈의 대사에 뚜렷한 영향을 미칠 수 있다는 보고가 있다.

○ 연령과 관련된 뼈 질환의 진행

8인자 결핍이 뼈 건강에 미치는 영향은 점진적으로 진행되며 나이가 들면서 악화되는 것으로 보인다. 생쥐 모델 연구에 따르면 동물이 나이가 들어감에 따라 8인자 결핍 생쥐와 건강한 생쥐 사이의 골밀도 격차가 더욱 뚜렷해지는 것으로 나타났다. 이러한 패턴은 고령의 혈우병 환우가 더 심각한 골밀도 손실을 보인다.

혈우병에서 뼈 질환의 누적적 특성은 조기 개입과 지속적인 모니터링의 필요성이 있다. 뼈 건강을 적극적으로 해결하지 않으면 나중에 골다공증과 잦은 골절 등 심각한 합병증을 초래할 수 있기 때문이다.

○ 임상적 의미와 치료 전략 그리고 관찰

혈우병 환우에게 뼈 건강이 중요한 관심사라는 인식이 높아짐에 따라 혈우병 관리에 뼈에 특화된 관찰을 포함해야 할 필요성이 커지고 있다. 현재 혈우병 치료의 주된 초점은 응고인자 대체요법을 통해 출혈을 예방하는 것이다. 그러나 근본적인 뼈 질환을 해결하려면 보다 포괄적인 접근이 필요하다.

1. 골밀도 모니터링 : 혈우병 환우의 골밀도를 정기적으로 평가하는 것은 골 손실을 조기에 발견하는 데 필수적이다. 이중 에너지 X-선 흡수계측법(DEXA) 스캔은 환우의 뼈 건강 상태에 대한 귀중한 정보를 얻을수 있다.

2. 약물학적 검토 : 파골세포 활동을 표적으로 하고 골 흡수를 감소시키는 비스포스포네이트나 데노수맙과 같은 약물을 사용하면 혈우병 환우의 골 손실을 관리하는 데 도움이 될 수 있다. 이러한 치료법은 기존의 응고인자 대체요법을 보완할 수 있다고 알려지고 있다.

3. 영양 및 생활습관 중재 : 적절한 칼슘과 비타민D 섭취와 규칙적인 체중 부하 운동은 뼈 건강 유지의 기본이다. 혈우병 환우의 경우 이러한 요소를 최적화하는 것이 골절 및 뼈 관련 합병증의 위험을 줄이는 데 매우 중요하다.

4. 응고인자 대체요법의 영향 : 응고인자 대체요법은 출혈 위험을 관리하는 데 필수적이지만, 뼈 건강에 미치는 장기적인 영향은 아직 연구가 계속되고 있는 분야이다. 일부 연구에 따르면 지속적인 응고인자 보충을 통해 정상적인 트롬빈 수치를 유지하는 것이 골밀도 보존에 도움이 될 수 있다고 한다. 아울러 이러한 결과를 보다 명확하게 하기 위해서 추가 관찰이 필요하다.

○ 골 손실, 혈우병 환우 치료에 포괄적 접근이 필요

혈우병 환우의 8인자 결핍과 뼈 건강의 관계는 다면적이고 복잡하다. 골밀도 감소, 골절 위험 증가, 진행성 골 손실은 혈우병 환우 치료에 대한 포괄적인 접근이 필요하다.

이에 의료진은 기존의 응고 요법과 함께 뼈에 특화된 진단과 관찰 비중을 높여 환우들의 출혈 위험과 장기적인 골격 건강을 모두 다루는 포괄적인 치료 계획을 세워야 할 필요성이 있다. 이렇게 연구가 계속 발전하면서 혈우병 환우의 뼈 건강을 보호하는 효과적인 전략을 마련해야 할 것이다.

[헤모라이프 김승근 주필]