▲ 인터콘티넨탈호텔 서울 코엑스 30층에서 헴리브라 국내 급여 1주년 기념 심포지엄을 위해 방한한 미도리 시마 교수와 취재진 간 미디어 인터뷰가 진행되었다.

6월 1일 피하투여 혈우병치료제 '헴리브라'(JW중외제약)의 국내 급여확대 1주년 기념 심포지엄에 앞서 일본 나라의과대학 혈전증 및 지혈센터장 미도리 시마(Midori Shima) 교수와의 미디어 인터뷰가 열렸다.

시마 교수는 나라의과대학과 헴리브라의 개발사인 일본 주가이(Chugai) 제약의 산학 공동연구와 임상시험을 이끈 핵심 인물로서, 개발 성과를 바탕으로 일본 의학연구개발상 등을 수상하고 현재도 일본의 최신 혈우병치료 트렌드 중심에 서 있는 학자이다.

인터뷰에 앞서 시마 교수는 헴리브라의 장기간 실사용(5년) 데이터를 바탕으로 한 최신 논문을 요약해 미니 강연을 선보였다. "헴리브라는 활성화된 8번 응고인자의 혈액응고작용 시 기능을 모방하여, 활성화된 9번 응고인자와 10번 응고인자를 결합하고, 10번 응고인자를 활성화하여 혈액응고작용을 진행시킨다"고 헴리브라의 기전을 설명하면서 "8번 응고인자에 대한 항체 발생 없이, 약 15%의 응고인자 활성도를 효과의 변동 없이 지속적으로 유지해주는 약제"라고 특징을 얘기했다.

그러면서 5년의 장기간 헴리브라 추적 관찰 임상인 HAVEN 3, 4를 통해 "헴리브라 투여 전 2.0이었던 연간출혈률(ABR, Annual bleeding rate)이 217~240주차에는 0.8로 사용기간에 따라 낮아졌으며, 주요 출혈이 발생하던 표적관절(target joint)은 투여 후 첫 1년 간 95%가 해소되었고, 5년 이후에는 97%가 해소되었다"고 밝혔다. 이는 "헴리브라 예방요법이 장기적으로 출혈예방효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 환자들의 장기적 관절건강 개선에 효과가 있을 수 있다는 가능성을 확인할 수 있었다"고 데이터의 의미를 설명했다.

특히 헴리브라의 일본 내 시판 후 조사인 4상 'AOZORA' 임상(30명) 결과를 발표하면서 "헴리브라 사용 전, 어린 소아 환자가 8인자제제로 예방요법을 하고 있음에도 불구하고 29명 중 7명의 환자에서 활막 비대(Synovial hypertrophy)와 헤모시데린(hemosiderin)과 같은 병리학적 증상이 발견되었으나, 145주간 헴리브라 투여 후 이 7명 중 5명의 환자에서 증상이 관찰되지 않으며, 나머지 2명에서는 활막 비대와 헤모시데린이 감소하며 개선되는 것을 확인하였다"고 말했다. 또한 "보통 골연골의 변화는 다시 회복이 불가한 것으로 알고 있습니다만, 2명의 환자에서는 골연골 지표가 개선되었으며, 한 명의 환자는 표면침식(surface erosion) 점수가 개선된 것을 확인하였다"고 밝혔다.

이러한 환자들의 관절상태 개선에 대해 시마 교수는 "헴리브라의 일정하게 유지되는 출혈예방 효과에 따르면, 헴리브라 예방요법을 통해 증상이 있는 출혈과 무증상(Asymptomatic) 출혈을 둘다 예방할 수 있을 것으로 기대되어졌다"고 밝히면서 "헴리브라 등장 이후의 A형 혈우병 환자의 치료 목표는 혈우병이 아닌 사람과 다르지 않은 수준으로 이동하고 있다"고 강조했다.

▲ AOZORA 임상을 통해 확인되고 있는 혈우병 환자의 관절 건강 척도에 대한 슬라이드

<아래는 참석한 연합 취재진들과 미도리 시마 교수의 일문일답>

Q. Hemlibra 장기 예방요법의 가장 큰 이점은 무엇입니까?

A. 환자와 가족의 치료에 대한 부담 경감입니다. 기존의 FVIII 제제는 출혈을 예방하기 위해 주 2-3회 또는 격일로 정맥 투여가 필요했지만, 이는 혈관 접근이 어려운 소아나 주사에 지원이 필요한 고령자에게 큰 부담이었습니다. 또한 환자뿐만 아니라 가족과 가정에서 주사를 담당하는 보호자에게도 큰 부담이었습니다. 헴리브라는 주사가 훨씬 간단한 피하주사로, 반감기가 기존 FVIII 제제의 10-15시간보다 훨씬 긴 30일로, 투여 간격도 1-4주에 한 번으로 출혈을 예방할 수 있습니다.

기존 제제보다 높은 최저치(trough) 값(15% 상당의 제8번응고인자 활성도)을 지속적으로 유지할 수 있습니다. 기존 제제는 반감기가 짧아 혈액 중의 응고 인자 수준이 올라갔다 내려가며, Up-down하게 됩니다. 출혈 제로를 목표로 할 수 있는 제FVIII 인자 수준은 12-15%라고 하며, 헴리브라는 월요일부터 일요일까지 7일 24시간 앞서 말한 15% 상당의 응고인자 활성도를 유지할 수 있지만, 기존 제제 및 반감기 연장제도 정기 보충은 투여 후 감소하기 때문에 주의 반 이상이 12-15%를 밑돌게 됩니다. 헴리브라를 통해 높은 최저치(trough) 값을 유지할 수 있어 헴리브라를 투여하는 환자의 2/3이 출혈이 없었습니다. 출혈이 발생하더라도 1-2회/년에 불과하여 출혈 예방 효과가 뛰어납니다.

AOZORA 임상에서 확인한 결과와 같이 이른 나이에 헴리브라 예방요법을 투여한 경우, 건강한 관절을 유지할 수 있습니다. 또한, 연부조직의 관절의 병적 이상을 회복할 수 있습니다. 이런 관절 건강 유지 및 개선은 향후 운동, 업무, 학교 생활에 영향을 미쳐 신체적, 정신적, 사회적 활동을 향상시킬 수 있습니다. 이런 사회적 활동 개선은 환자뿐만 아니라 보호자의 치료에 대한 부담을 완화시켜 혈우병 환자의 사회에 대한 기여도가 높아집니다.

헴리브라는 8번 응고인자에 대한 항체 발생의 걱정이 없으며, 또한 항체가 있는 환자에서도 동일하게 효과적이며 안전합니다.

Q. AOZORA 임상으로 장기 추적 관찰을 받은 환자들은 어떤 상태입니까?

A. AOZORA에 참가한 30명 중 HOHOEMI에서 참가한 환자는 10명으로 이미 6년 이상 투여하고 있습니다. 관절 출혈은 어떤 사례에서도 없으며, 표적 관절도 없이 경과하고 있습니다. Hemlibra 투여 전에는 모든 환자들이 FVIII에 의한 정기 예방요법을 받고 있었지만, Hemlibra로 치료 변경 후 출혈 횟수가 감소했습니다. 또한 부작용도 없으며, MRI 평가에 따른 활막 병변도 거의 모든 사례에서 소실되었고 경과는 순조롭습니다. 올해 6년에 걸친 성과를 학회에서 발표할 예정입니다.

▲ 나라의과대학 혈전증 및 지혈센터장 미도리 시마 교수

Q. AOZORA 임상에 참가한 환자들도 기존에 8인자로 예방요법을 하던 환자들이 많을텐데 Asymptomatic bleeding(무증상 출혈)이 일어난다면 원인이 낮은 최저치로 인한 것인지? 헴리브라의 활성도 수준으로 이를 예방할 수 있는 것인지 궁금합니다.

A. 말씀주신 것과 같이, 기존의 8인자제제는 일정 시간이 지나면 최저치(trough)가 1% 미만으로도 낮아져서, 무증상 출혈을 예방할 수 없었습니다. 다만, 헴리브라의 경우는 15%의 활성도 수치를 지속적으로 유지하기 때문에, 무증상 출혈을 포함한 자연 출혈을 예방할 수 있을 것으로 기대됩니다.

Q. 올해 WFH 총회에서는, 약 40~50%의 높은 수준의 응고인자 활성도를 유지한다면 더욱 공격적인 출혈 예방이 가능할 것이라고 제안되었습니다. 혹시 헴리브라로 약 15%의 환산 활성도 보다 더 높은 수준의 유지가 가능한가요?

A. 이론적으로는 투여용량을 올린다면 응고인자 활성도 20%까지는 높일 수 있을 것으로 생각됩니다. 질문주신 것과 같이 혈우병이 아닌 수준이게 유지하려면 약 50%정도의 응고인자 활성도가 필요합니다. 하지만, 현재 헴리브라는 50%의 활성도를 달성하기에는 어려움이 있습니다. 향후 개발되는 헴리브라 2세대와 같은 제제들이 점차 개발되면, 미래에는 일정한 수준으로 말씀하신 40~50%를 유지하는 치료제가 나올 수 있을 것으로 기대됩니다.

15%라는 응고인자 활성도에 부연설명을 드리자면, 수많은 환자들의 경우 현재 헴리브라 투여로 출혈이 없는 zero-bleed를 경험하는 환자들이 대부분입니다. 또한, 관절병증의 경우도 상당부분 개선되었습니다. 그래서 일반인과 같이 운동을 즐기시는 분들도 있으며, 제 환자의 경우에도 아이들이 문제없이 축구, 야구 등 격렬한 스포츠를 즐기고 있습니다. 이런 면을 본다면, 15%의 활성도 수준으로도 환자들이 충분히 좋은 상태를 유지할 수 있다고 보입니다. 앞으로 50%의 활성도를 달성하는 것은 미래의 목표치로 설정할 수 있을 거라고 생각합니다만, 현재로서는 15%의 활성도 수치를 유지하는 것도 충분히 만족할 만한 효과를 보이고 있다고 생각합니다.

Q. 최근 진행중인 헴리브라의 임상인 HAVEN7의 경우, 만 1세 미만의 영유아를 대상으로 헴리브라 예방요법의 안전성과 효과성을 확인하는 임상이라서 그 중요성이 있는 것으로 보입니다. 국내에는 아직 1세 미만에 대한 급여가 없는 상황이라, 만 1세 미만의 환자에게 헴리브라 예방요법을 실시하였을 때 얻을 수 있는 효과와 추가로 얻을 수 있는 이득이 있을까요?

A. 조금 더 어릴 때부터 헴리브라를 투여했을 경우, 출혈이 없이 관절건강도 계속 유지할 수 있어 이른 나이에 시작할수록 더욱 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이라 기대하고 있습니다. 또한, 8번 응고인자에 대한 항체의 발생에 대한 걱정도 없다는 것도 장점입니다. 실제로 일본에서는 만 1세 미만의 소아에게 헴리브라를 투여하는 사례도 증가하고 있습니다. 안전성 측면에서도 전혀 문제가 없었습니다. 따라서, 점점 더 조기에 예방요법을 실시하게 되는 경우가 증가할 것으로 예상됩니다. 8인자제제를 통한 예방요법도 더 이른 나이부터 시작하게 될 수 있을 것으로 생각하지만, 아까 말씀드린 것 같이 8인자제제를 통한 예방요법은 일찍 시작한다고 해도 관절손상을 막을 수 없다는 결과들이 늘어나고 있는 상황이라, 헴리브라를 혈우병이 진단된 이후부터 사용한다면 관절건강 유지에 더 좋은 결과가 나올 수 있을 것이라고 생각합니다. 한가지 더 중요한 이점은 중대한 출혈을 예방할 수 있습니다. 예를 들어, 혈우병 환자의 사인 중에 많은 비중을 차지하는 두개내 출혈(ICH; Intracranial Hemorrhage)을 예방할 수 있습니다. 두가지가 헴리브라 예방요법을 조기에 시작하면 얻을 수 있는 이점 중 큰 부분이라고 생각합니다.

▲ 헴리브라는 전세계 혈우병 A 환자(약 21만 명) 중 24,000명 이상이 사용하고 있고, 5,800여 명의 일본 혈우병 A 환자 중 2,000명 이상이 선택하고 있다는 내용이 발표되었다.

Q. 일본의 경우 한국보다 헴리브라를 사용한 기간이 긴데, A형 혈우병환자 5,700여명 중에 35%정도인 2,000여 명만 헴리브라를 사용 중이라고 말씀 주셨습니다. 헴리브라의 많은 장점에도 불구하고 일본에서 환자들이 헴리브라로 빠르게 치료를 전환하지 않는 이유는 무엇이라고 생각하시나요?

A. 환자 분 혹은 보호자들이 원인인 경우와, 의료진이 원인인 경우 두가지로 말씀드릴 수 있을 것 같습니다.

먼저 환자의 경우, 특히 성인환자는 현재 익숙해진 혈우병 치료제를 변경하는 것에 큰 저항이 있는 분들이 있습니다. 일본에는 약제 변경에 보수적인 환자들이 많습니다. 그래도 어떤 계기가 되어서 헴리브라로 변경한 후에는 왜 빨리 헴리브라로 바꾸지 않았을까 하고 후회하시지만, 그래도 여전히 약제를 변경하는 데에 보수적인 분들이 많습니다. 부모님 중에서 반대하시는 분들도 있습니다. 특히, 스스로 정맥 주사 놓는 법을 어렵게 익혔는데, 헴리브라로 변경하고 자가 정맥주사법을 잊어버릴까 봐 걱정하여 약제 변경을 꺼려하시는 경우가 있습니다.

의사가 원인이 되는 경우로는, 혈우병 전문의라고 하더라도 혈우병 치료에는 ‘오직 응고인자제제를 투여하는 것이 중요하다’라고 생각하는 보수적인 분들이 있습니다. 그렇기 때문에 그런 의료진에게 환자분들이 ‘헴리브라로 바꾸고 싶다’라고 의료진에게 요청을 해도 ‘헴리브라는 별로 추천하지 않는다’며 권장하지 않는 경우가 많습니다.

따라서 의료진의 보수적인 인식을 바꾸기 위해서는 가장 중요한 점은 얼마나 올바른 지식을 어떻게 전달할 것인가 라는 부분입니다. 특히, ‘8인자제제가 없어지면 뼈가 약해져 골절이 일어나기 쉬워지며, 헴리브라를 사용하면 골절되기 쉬워진다’라는 근거가 없는 가설이 확산되고 있는 상황입니다. 이런 상황에서 의료진이 더욱 올바른 지식을 가지는 것이 중요하다고 생각합니다.

Q. 한국의 의료진에게 전달하고 싶은 메시지가 있을까요?

A. 환자의 의견을 더욱 들어주시면 좋을 것 같습니다. 본인의 확신에 따라 헴리브라 사용을 아예 고려하시지 않는 보수적인 의사분들도, 환자들이 새로운 치료제로 바꿔서 본인들의 삶의 질이 올라갔다 라는 경험을 듣고, 새로운 약제를 임상에서 처방해보신 경험이 있는 의료진과 임상경험을 공유 받게 된다면 생각이 바뀌 실 수도 있다고 생각합니다. 또한, 올바른 지식과 정보를 널리 알리기 위해 새로운 치료제를 접해본 환자와 의료진들이 그들의 경험과 목소리를 전파할 필요가 있다고 생각합니다.

[헤모라이프 김태일 기자]