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미도리 시마 교수 "혈우병 치료의 변화, 환자가 적극 이용해야"EAHF 인터뷰, 일본의 리얼월드 경험을 듣다
김태일 기자  |  saltdoll@newsfinder.co.kr
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승인 2023.04.28  15:45:44
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4월 6일과 7일, 대한혈액학회 혈우병연구회(회장 최은진) 주최의 2023 동아시아 혈우병 포럼(East Asia Hemophilia Forum, EAHF)이 앰배서더서울호텔에서 열렸다.

팬데믹 이후 실로 오랜만에 혈우병 관련 국제 학술행사가 우리나라에서 다시 열린 것이었다. EAHF는 한국, 중국, 일본, 대만 4개국 혈우병 전문가들이 모여 출혈질환 관련 최신지견을 공유하는 포럼으로, 헤모필리아라이프는 현장에서 만난 국내외 전문가들의 인터뷰를 순차적으로 게재한다.

오늘은 포럼의 첫 날 '전문가 강의'에서 최초의 피하주사제 헴리브라에 관한 연구 발표를 맡아 진행한 일본 나라의과대학 미도리 시마(Midori Shima) 교수를 만나 인터뷰 한 내용을 풀어놓는다. 시마 교수는 헴리브라의 개발과 임상시험 과정을 주도함으로써 글로벌 혈우사회의 관심을 한 몸에 받고 있는 인물이다.

▲ 동아시아 혈우병 포럼에서의 특강을 위해 방한한 일본 나라의과대학 미도리 시마(Midori Shima) 교수

1. 한국에는 몇 번째 방문이신가요? 팬데믹 이후 오늘 같은 국제포럼에 참석하신 소감이 어떠신 가요?

답변: 한국에는 열 번 정도 방문했습니다. 마지막 포럼은 4년전에 있어서, 그 기간동안 COVID-19와 싸우며 매우 어려운 시간을 보냈습니다. 마침내, 오랜 기간 알던 많은 동료들, 또 새로운 분들과 만나게 되어 기쁩니다. EAHF의 목적은 4개국의 임상경험을 서로 나누고 발전하는 것으로 많은 토론과 질문들이 필요한데, 온라인으로 진행되는 행사는 이런 것에 알맞지 않았습니다. 각국의 혈우병 치료경험과 상황을 알고 활발하게 토론하고 유익한 대화를 나눌 수 있었던 이번 이번 EAHF는 저에게 좋은 기회였다고 생각합니다. (기자 : 일본의 팬데믹 현황은 어떤 가요?) 현재 감염자 수가 점점 줄며 상황이 좋아지고 있으며, 다음 달이면 일반 감기와 COVID-19 구분이 필요 없어질 수 있을 것이라 생각합니다.

2. 4월 6일 ‘전문가 강의’ 세션에서 발표하신 내용을 간단하게 요약해주실 수 있을까요?

이번 강연의 제목은 ‘헴리브라 등장 이후의 혈우병A 치료의 발전과 이슈’로 크게 4개의 주제로 강연했습니다. 첫 주제는 헴리브라에 대한 업데이트로 헴리브라가 허가 받은 2018년부터 많은 경험들이 쌓였고, 몇몇의 장기적인 효과와 안전성에 대한 자료들이 축적되고 있어, 이런 헴리브라를 통한 치료에 대한 최신자료들을 요약하였습니다.

두번째 주제는, 유아 환자에서의 헴리브라 투여에 대한 내용이었습니다. 헴리브라의 장점인 피하주사는 유아기의 예방요법을 진행하는데 매우 편리하기 때문입니다. 그래서, 영아를 포함한 유아기부터 헴리브라를 통한 예방요법이 가능하다면, 어릴 때부터 관절 출혈로 보호받아 관절병증 발생에서 보호받을 수 있을 것으로 생각합니다. (기자 : PUP(Previously untreated patients)도 포함하여 말씀하시는 건가요?) 네, 정맥투여 방법으로 인해서 유아기부터 8인자 예방요법을 하기 어려운 PUP, MTP(minimally treated patients)를 포함한 유아환자들이 헴리브라를 통해서는 유아기부터 매 4주 1회 피하주사로 투여하여 예방요법을 할 수 있습니다. 4주 1회의 주사면 마치 백신을 맞는 정도라고 할 수 있습니다. 또한, 피하주사는 정맥주사와 같이 주사방법을 배우는 데에 여러 번의 연습이 필요 없으며, 여러 임상결과에 따르면 헴리브라로 유아기에 혈우병 진단 직후 혹은 영아기부터 더욱 효과적인 예방요법이 가능하다고 생각합니다. 어릴 때부터 이런 효과적인 예방요법을 진행한다면, 관절건강을 유지할 수 있고 두개내 출혈의 위험에서도 보호될 수 있다고 생각합니다. 두개내 출혈은 혈우병 치료에서 가장 심각하게 생각하는 체내 출혈로, 출혈로 인한 사망의 주요 원인입니다. 두개내 출혈은 유아에서 발생률이 높으며, 출생 후 4주 미만인 신생아는 두개내 출혈 발생률이 더욱 높습니다.

세번째 주제는, ‘혈우병으로 인한 관절의 병리학적 변화로부터 환자들의 관절을 어떻게 보호할 것인가?’입니다. 최근 10년간 혈우병A 치료는 눈부시게 발전하고 있지만, 아직 혈우병으로 인한 관절 손상을 어떻게 막을지에 대한 충족되지 않은 요구가 있습니다. 일본에서는 헴리브라가 관절건강에 미치는 영향을 확인하기 위해서 일본어로 푸른 하늘이라는 뜻의 ‘AOZORA’ 임상이 현재 진행되고 있어 이번 포럼에서 중간 결과를 소개하였습니다. 3세 미만의 소아환자들을 대상으로 한 ’AOZORA’ 임상에서는 몇 가지 중요한 결과들을 확인 할 수 있었습니다. 대부분의 환자들이 (응고인자제제로) 예방요법을 하고 있었음에도 불구하고, 40%의 환자는 벌써 관절에 병리학적인 변화를 확인할 수 있어, 혈우병성 관절병증이 기존에 저희가 예상한 것 보다 더욱 빨리 발생한다는 것을 알 수 있었습니다. 지난 2022년 ASH(미국혈액학회) 학술대회에서는 ’AOZORA’ 임상 3년간의 관찰 후 중간 결과를 발표하였습니다. 3년간의 헴리브라 예방요법 이후 MRI로 확인한 환자의 무릎, 발목의 관절의 병리학적 변화가 3~40% 줄었던 것을 확인 할 수 있었고, 특히 활액막 및 연골은 개선되는 결과를 보였습니다. 기존까지 혈우병성 관절병증은 관절의 병리학적 변화를 되돌릴 수 없다고 생각했지만, 이번 결과로 헴리브라 예방요법을 통해 관절건강이 회복될 수 있으며, 건강한 관절 상태를 유지할 수 있다는 점을 확인하였습니다.

마지막 주제로는 ‘AHA(acquired hemophilia A = 후천성 혈우병A)환자에 대한 헴리브라 투여’ 입니다. AHA 치료는 상당히 어려운 치료로 지혈능력 유지도 어려우며, 환자들이 대부분 60세 이상이고, 출혈 양상도 중증입니다. 하지만, 헴리브라는 AHA환자에게도 사용될 수 있으며, AHA 환자 대상으로 헴리브라를 투여한 ‘AGEHA’라는 이름의 임상을 진행하였고, 인상적인 결과를 확인할 수 있었습니다. (기자 : 몇 명이 등록된 임상이었나요?) 12명이었습니다. 헴리브라 투여 이후에 출혈이 크게 줄었고 헤모글로빈 수치도 증가했습니다. 또 다른 중요한 점은 AHA 환자는 8인자에 대한 항체 제거를 위한 면역요법이 필요한데, 그러나 몇몇 환자는 고령의 나이 혹은 악성종양, 당뇨 등의 기저질환으로 면역요법을 시행하기 어렵습니다. 가장 보편적인 면역요법은 스테로이드 투여입니다만, 몇몇 환자에게는 스테로이드 투여가 매우 어렵습니다. 하지만, 헴리브라 예방요법은 환자들을 출혈의 위협에서 보호해줄 수 있기 때문에, 면역요법 없이 단순히 예방요법을 실시할 수 있어 환자들이 더욱 일찍 움직이고, 퇴원할 수 있게 해줄 수 있다는 장점이 있습니다. 헴리브라 이전에는, 환자들이 장기적으로 침대에 누워 치료를 받아야 했고, 이는 고령의 환자들에게 신체적 기능 상실 및 심지어 정신적인 기능 상실로 이어질 수 있다는 내용을 강연 중 이야기했습니다.

▲ 시마 교수는 일본에서의 다양한 치료 경험과 연구성과에 대해 설명했다.

3. 한국에서는, 헴리브라로 치료시 지혈능력을 수치로 측정하는데 어려움이 있다는 점이 지적되고 있습니다. 일본과 같이 헴리브라를 먼저 사용한 국가에서는 이런 어려움을 어떻게 해결하셨나요?

어떻게 헴리브라의 지혈능력을 모니터링하는지는 상당히 중요한 점이라고 할 수 있습니다. 헴리브라에 대한 모니터링은 8번 응고인자와는 많이 다르게 기존의 검사방법으로 효과를 확인하기 어렵습니다. 그러나, 제 의료현장에서의 경험으로는 저희는 헴리브라의 효과를 확인하기 위해 주기적으로 검사를 하지 않습니다. 가장 기본적인 모니터링 검사는 aPTT(트롬보플라스틴 응고시간 측정법) 검사와 세심한 임상적인 관찰을 유지하는 것입니다. 출혈이 나지 않는다면, 이는 쉽게 예방요법이 잘 진행되고 있다는 것을 알 수 있고, 자연출혈이 거의 일어나지 않으며, 특히 하퇴부 출혈은 거의 없다고 할 수 있습니다. 다시 말해, 헴리브라의 모니터링은 임상적으로 세심한 관찰 및 aPTT로 진행할 수 있으며, 헴리브라를 투여하는 환자의 aPTT는 매우 단축되어 있으나, 매우 적은 확률로 헴리브라에 대한 항체(ADA; Anti-Drug-Antibody)가 발생한 경우, 헴리브라 체내 농도가 감소하고 aPTT 값이 연장됩니다. 따라서, aPTT값이 정상적으로 단축되어 있다면, 헴리브라가 체내에 존재하고 있다는 것이라고 할 수 있습니다.

갑작스런 출혈 등으로 인해 헴리브라에 대한 효과가 걱정된다면, 지혈능력에 대한 검사를 진행할 수 있습니다. 이런 경우에는 주로 ROTEM(rotational thromboelastometry)과 같은 국제적인 검사를 활용합니다. 해당 검사는 곡선의 변화를 통해 쉽게 응고능력을 확인할 수 있습니다. 만약 효과적인 응고능력이 관찰된다면 볼록한 돔 형태의 곡선이, 효과적이지 않다면 거의 수평의 곡선이 그려지게 됩니다. 이외에도 많이 사용하는 검사 방법은 인체 유래 검체를 사용한 Chromogenic assay로 헴리브라의 8응고인자 활성도 유사치를 확인할 수 있어 참고할 수 있는 검사입니다.

또한, 차세대 검사로는 현재 Chugai사, Sysmex사 와 협업하여, 헴리브라 계수를 사용하여 쉽게 체내 항체(헴리브라) 농도를 확인할 수 있는 응고기반 분석으로 한 검사를 개발 중에 있어 곧 해당 검사를 사용할 수 있을 것으로 예상합니다. 이 검사는 헴리브라의 체내 농도가 30μg/ml이상이면 치료효과가 있는 유효 혈중 농도이며, 그 이하는 주의가 필요한 농도이므로, 환자의 혈중 농도를 기존보다 더 쉽게 확인할 수 있습니다.

4. 헴리브라를 통한 예방요법 중 출혈이 발생할 시 응고인자제제를 어떻게 사용하여야 하는지 권고해주는 가이드라인이 제정되어 있을까요?

헴리브라로 예방요법을 하는 중에도 출혈 시 혹은 수술 시 8응고인자 투여량은 기존의 가이드라인과 같은 기준용량으로 사용합니다. 일본에는 헴리브라 투여 시 응고인자 투여 가이드라인이 있으며, 기존 출혈 혹은 수술 용량과 동일하게 사용하도록 하고 있습니다. (기자 : 혈장유래 복합제제(APCC) 병용투여는 어떤 가요?) FEIBA(훼이바) 병용 투여는 권고하고 있지 않습니다. 8인자제제에 대한 항체가 있는 환자에서는 rFVIIa제제(노보세븐)를 사용할 것을 권고하고 있으며, 이는 국제 가이드라인과 동일합니다.

5. 한국에서는 현재까지는 헴리브라는 8인자제제에 대한 항체가 있는 환자만 사용이 가능했습니다. 곧 8인자제제에 대한 항체가 없는 환자도 헴리브라를 사용할 수 있게 될 것으로 예상되는데요. 향후 치료환경에 대한 기대 및 조언 부탁드립니다.

네 저도 소식은 들었습니다. 8인자제제에 대한 항체가 없는 환자에게 적응증 확대는 매우 중요할 것으로 보입니다. 기존의 8응고인자제제를 통한 예방요법은 한 주에 여러 번 정맥주사를 해야 했으며, 특히, 유아 및 소아 환자의 보호자들이 정맥주사를 투여할 경우는 매우 힘들었습니다. 일본에서는 소아환자의 보호자인 어머니들이 아침 일찍 예방요법을 위한 준비 등으로 직장이나 외부에 나가기 매우 힘들었습니다. 하지만, 헴리브라를 사용한다면, 4주 1회 투여만으로도 약물최저농도(trough level)를 높게 유지할 수 있습니다. 아침 일찍 투여할 필요없이 언제든지, 토요일이나 일요일에도 시간대에 상관없이 투여할 수 있어져 환자뿐 아니라 부모에게도 큰 도움이 되었습니다. 소아환자 뿐만 아니라, 고령의 환자들도 수전증 등으로 인해 정맥자가주사가 어려워 보호자의 도움이 필요할 수 있는데, 이런 환자도 헴리브라로 예방요법을 한다면 더욱 쉽게 예방요법을 할 수 있습니다.

이런 장점을 통해 예방요법을 더 어린 나이에 쉽게 시작할 수 있습니다. 앞서 말한 장점들만으로도, 저는 적극적으로 비항체 환자에게 적응증을 확대하도록 요구할 것을 추천합니다. 제 환자 어머니 중 한 명은 제게 '정말 좋은 약제를 처방해 주셔서 감사합니다. 이제 다시 일할 수 있어졌어요'라고 감사하다고 말씀주신 게 기억이 납니다. 물론, 몇몇 환자들이 주사부위 반응과 같은 이상반응이 있었지만, 대부분 경증이였으며, 제 환자 중에서는 헴리브라의 이상반응으로 헴리브라 투여를 그만둔 환자는 없었습니다. 저는 헴리브라 사용에 크게 걱정할 것이 없다고 생각합니다. (기자 : 일본에서는 헴리브라 처방받으면 집에 가져가서 자가투여가 가능한가요? 얼마나 자주 병원에 내원해야 하나요?) 네, 보호자 투여 혹은 자가투여가 가능하며, 환자마다 다르지만 소아 환자의 경우 첫 투여 후 1년 내에는 1달 혹은 2달 혹은 최대 3달에 한 번은 내원하도록 하고 있습니다. 거의 2달 간격이 기준 간격입니다. 한국의 4주 간격 내원은 환자와 보호자에게 치료 부담이 될 거 같습니다. 신규 약제 투여 후 첫 1년은 4주 내원을 하더라도, 1년 이후는 더 적은 빈도로 방문하는 게 좋을 것 같습니다.

▲ 한국에서의 헴리브라 급여 확대 소식에 대해 알고 있고, 더욱 환자 중심적으로 제도가 변경되어야 한다고 이야기하는 시마 교수

6. 이번 포럼에서 인상깊은 발표는 어떤 것이 있었나요?

먼저, 이번 포럼에서 정말 많은 주제가 헴리브라와 관련되었다는 점이 기억에 남습니다. 동아시아 의료인이 모두 헴리브라 투여에 큰 관심이 있다는 것을 알게 되었습니다.

두번째는, 유전자 치료입니다. 특히, 중국에서는 독자적으로 유전자 치료 임상을 진행하여 지금까지 성공적인 결과를 보이고 있습니다. 물론, 이번 포럼에서도 유전자 치료에 대해서 논의하였는데, 혈우병B에서는 유전자 치료가 실용적이라고 할 수 있지만, 혈우병A에는 아직 이르고 많은 논쟁거리가 있다고 이번 포럼에서 논의되었습니다. (기자 : 중국에서는 유전자 치료 임상이 몇 케이스나 있었나요?) 발표에 따르면, 약 20명이라고 했으며 9번응고인자 활성도가 30~40% 유지하는 것으로 보고했는데, 2년 미만으로 관찰기간이 아직 길지 못한 것으로 발표했지만 지속적으로 유지되는 모습을 보였습니다. 하지만, 혈우병A 유전자치료에서는 지속적으로 유지되는 모습을 보이지 못했습니다. 혈우병B 치료는 매우 희망적이라고 할 수 있겠습니다만, 각국에 도입되는 것은 각각 상황이 다를 것 같습니다. 일본은 정부 및 의료인이나 환자 모두 매우 보수적인 국가라서 혈우병B 유전자치료의 좋은 효과를 알고 있지만, 이러한 상황들을 감안해서 도입을 검토해야 할 것 같습니다. 이번포럼에서 주요 주제는 헴리브라와 유전자치료라고 할 수 있겠습니다.

7. 현재 일본 혈우병 공동체에서 가장 큰 우려점은 무엇이라고 생각하시나요?

몇 가지 문제들이 있습니다. 첫째로, 일본에는 국가적 혈우병 등록 시스템이 없다는 점입니다. 따라서 일본의 혈우병 전반의 특성을 파악하기 어렵습니다. 조사 등은 따로 하고 있지만, 모든 환자들을 포함하기 어려워 한계가 있습니다. 전국적인 등록 시스템을 만드는 것이 한가지 이슈라고 할 수 있겠습니다.

두번째는 한국과는 다르게, 중앙집중화된 혈우병 치료기관이 없다는 점입니다. 일본은 혈우병 진료기관이 전국적으로 산개되어 있어 약 1,000개 정도 있습니다. 이는 각 의료기관마다의 치료가 다르다는 것을 의미할 수 있습니다. 그래서, 현재는 각 진료기관끼리의 모임을 진행하고 있습니다.

세번째는 다양한 혈우병 치료제 중 어떤 제품을 적절하게 고를지에 대한 문제입니다. 예를 들어, 혈우병A 치료에는 혈장유래 8번응고인자제제, 유전자재조합 8응고인자제제, 반감기연장제제, 헴리브라, 추후 도입될 비응고인자치료제 등 여러 치료제가 있습니다. 이런 약제를 어떻게 선택할 것인지에 대한 문제 뿐만 아니라, 병원에 이런 약제를 모두 가지고 있을 수 없다는 점이 있습니다. 몇몇 병원은 이런 약제를 별도의 장소에 보관을 하거나 몇 개만 보관할 수 있어서, 해당 약제를 모두 취급할 수 있는 장소나 병원을 정하는 게 문제점이라고 할 수 있습니다.

마지막으로, 경제적인 문제입니다. 여태까지는 혈우병 치료에 들어가는 비용은 모두 국가에서 보장되었습니다. 하지만, 향후에도 모든 비용이 다 충당될 수 있을지에 대한 걱정이 있습니다.

8. 헴리브라 예방투여만으로도 수술이 가능한가요?

헴리브라 투여만으로 경미한 수술은 가능합니다. 하지만 중대한 수술의 경우는 추가적인 8인자 투여 혹은 항체환자의 경우 활성7인자(rFVIIa)투여로 가능합니다. 중대한 수술의 예를 들면, 관절 치환술, 개복수술이 있으며, 경미한 수술의 경우는 가장 흔한 것이 치아 발치입니다. 하지만, 3~4개의 치아를 한 번에 발치하는 경우 등 발치하는 치아 숫자에 따라 추가적인 응고인자 투여가 필요할 수 있습니다. 구강내 점막 출혈은 타부위에서 섬유화 활성이 더 높기 때문에 관리하기 어렵습니다. (기자 : 다수의 발치 이후에는 8인자의 반감기에 따라 몇일간 응고인자를 투여해야 하나요?) 치아 발치 전후로 추가적인 응고인자제제 투여가 필요할 수 있지만, 헴리브라 예방요법은 응고인자 활성도 약 15% 이상을 유지하여 출혈을 방지하기 때문에 응고인자를 매일 투여할 필요는 없습니다. 하지만, 사랑니 발치 당일이나 1일 후 혹은 7일 후 어떤 환자들은 발치 부위 봉합이 필요할 수 있습니다. 이럴 때, 응고인자를 1회 투여해야 할 수 있습니다.

9. 전 세계의 혈액응고 질환 분야 전문가와 환자들에게 전해주실 메시지 부탁드립니다.

전 세계에는 혈우병 치료환경에 다양성이 있지만, 최근 10년간 혈우병 치료가 눈부시게 발전한 것 같습니다. 헴리브라와 같은 약제를 통해 환자들의 활동성 및 삶의 질을 향상시킬 수 있는 가능성이 생겼습니다. 이를 달성하기 위해서는 저는 적절한 약제 선택을 위해 새로운 치료제에 대해 의료인에게 문의하고 약제에 대하여 정확하게 이해하여야 한다고 생각합니다. 새로운 치료제에 대해 정확하게 이해하고 긍정적으로 생각한다면, 새로운 치료제를 시작하고 환자의 활동능력을 향상하고 환자와 보호자의 삶의 질을 높일 수 있을 것이라 생각합니다. 현재 혈우병 치료는 매우 흥미로운 시대를 맞이했다고 생각합니다. 곧 다가올 미래에는 현재 임상 중에 있는 다른 가능성 높은 약제를 사용할 수 있으며, 새로운 치료제는 지속적으로 다가오고 있습니다. 혈우병의 치료 개발은 멈추지 않고 계속 발전할 것이라고 생각합니다. 만약 여러분이 기회가 있다면 이러한 변화의 흐름을 이용해 보시기 바랍니다. 이상입니다. 감사합니다.

[헤모라이프 김태일 기자]

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