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혈우병 항체 발생 메커니즘 밝혀져8인자 항체 원인 면역체계 단백질 연구결과 발표
황정식 기자  |  nbkiller@newsfinder.co.kr
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승인 2023.02.14  14:48:16
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- 발견된 단백질은 ‘상승 작용’에 의해 T세포의 반응을 활성화시키는 것으로 나타나

독일의 한 연구단체가 A형 혈우병 환자의 응고인자 VIII(FVIII) 대체 요법에 대한 억제제, 또는 중화 항체의 발현을 촉진시키는 면역 체계 단백질을 확인했다고 발표하였다. 보완 단백질(complement proteins)이라고 불리우는 이 단백질은 FVIII을 인식할 수 있는 능력이 있는 면역 세포를 활성화하기 위해 신체에 중요한 정보를 전달하는 신호와 연관되어 있는 것으로 나타났다.

독일 Paul-Ehrlich-Institut의 면역학 부소장인 조 웨이블러(Zoe Waibler, PhD) 박사는 “이 연구에서 얻은 지식은 A형 혈우병 환자를 치료하는 동안 항체 형성의 위험을 줄일 수 있는 접근 방식을 개발하는데 도움이 될 수 있다”라고 보도자료를 통해 말하였다. 해당 연구는 ‘보완 단백질 C3a가 FVIII 제품에 대한 적응 면역 반응을 향상시킴’이라는 제목으로 Haematologica 저널에 게재되었다.

A형 혈우병 환자는 혈액응고 단백질인 FVIII의 부족이나 결핍으로 인해 발생하게 된다. 이에 대한 주된 치료법은 인간 혈장(혈액의 액체 성분)이나 실험실에서 만든(재조합) FVIII을 환자에게 보충하는 방법으로 이를 대체 치료 요법이라고 부른다.

하지만 혈우병 환자의 약 1/3은 FVIII에 대한 억제제의 일종인 항체를 생성하여 치료 효과를 낮추어 심각한 출혈로 진행될 수 있는 위험이 있다. 이러한 항체가 생성되는 세포의 진행 과정은 아직 완전히 밝혀지지 않은 상황이었다.

항체 형성에는 특정 면역계의 ‘위험 신호’가 관련되어 있다. 예를 들어 이러한 분자 신호들은 감염원이 체내에 유입되거나 신체의 외상, 수술로 인한 스트레스를 받을 때 반응하는 중요한 상황에 신체에 신호를 보내는 것이다.

웨이블러 연구팀은 과거 출시된 제조합 FVIII 제품이 아닌 혈장 유래 FVIII 제품이 리포다당류(lipopolysaccharide, LPS)라는 위험 신호가 있을 때 가지 세포(dendritic cells)라고 하는 면역 세포 계열을 활성화시킨다는 것을 확인 헸다. 참고로 LPS는 박테리아 표면에 존재하는 염증 분자이다. 결과적으로 이 세포는 항체 생성에 중요한 면역 세포 유형인 T세포 특정 부류의 성장, 또는 증식을 진행시키는 것으로 밝혀졌다.

이후 연구팀은 이와 같은 면역 반응을 유도할 수 있는 혈장의 특정 구성 요소를 조사하였다. 혈장 유래 FVIII 치료제에는 FVIII 외에도 다른 많은 인간 혈액 단백질이 포함되어 있다. 이전에 관찰된 바와 같이 재조합 FVIII을 LPS로 자극된 가지 세포가 있는 세포 배양물에 첨가했을 때 T세포의 성장이 관찰되지 않았다. 하지만 인간 혈장이 추가되었을 때에는 T세포가 증식하기 시작하여 혈장에 T세포의 반응을 유도하는 무엇인가가 있다는 생각을 하게 되었다. 일부 활성화된 T세포는 FVIII을 구체적으로 인식하고 표적으로 삼는 것으로 나타났다.

C3a 및 C5a 단백질은 혈장 유래 FVIII 치료제에 존재하지만 재조합 치료제에는 존재하지 않는 것으로 알려져 있다. 이 단백질은 신체가 이물질 및 유해 물질을 제거하는 데 도움이 되는 면역 체계의 일부인 보완 흐름의 일부이다.

높은 온도는 이러한 단백질을 비활성화시키는 것으로 알려져 있다. 연구원들은 LPS로 자극된 가지 세포와 재조합 FVIII을 포함하는 세포 배양물에 열처리된 혈장을 첨가했을 때 T세포가 더 이상 크게 증식하지 않는 것으로 알아냈다. 또한, 이러한 보완 단백질의 활성을 차단하도록 고안된 항체, 또는 약리학적 제제를 세포 배양물에 첨가했을 때에도 T세포 증식이 감소하는 것으로 나타났다.

연구팀은 이러한 발견이 C3a와 C5a가 특정 위험 신호와 함께 T세포 반응을 유도하기 위한 ‘상승 작용’을 한다는 것을 시사한다고 말했다. 그들은 이러한 보완 단백질과 위험 신호가 FVIII에 대한 반응으로 환자 자신의 몸에서 나올 가능성이 높다고 지적했으며, 이는 혈장 유래 및 재조합 치료제 모두에서 항체가 발현되는 이유를 설명할 수 있다고 덧붙였다.

요약하자면 이번 연구는 "A형 혈우병 환자에서 FVIII의 대체 투여가 항체 개발에 어떻게 기여하는지에 대한 모델을 제시한다"고 연구원들은 말했다. 또한 연구원들은 감염과 같은 신체의 위험 신호가 높아지는 시기에 치료를 피하면 항체 생성의 위험을 줄일 수 있다고 말했다.

[헤모라이프 황정식 기자]

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