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혈우병 마우스 모델에서 가능성을 보인 항응고 효소 차단 항체"혈우병치료, 응고인자 투여 외에도 방법 많다"
김지은 기자  |  hemo@hemophilia.co.kr
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승인 2022.07.19  14:10:59
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항혈전, 또는 항응고제의 활성을 막기 위해 특별히 설계된 활성화 단백질 C(activated protein C, APC) 항체로 치료하면 혈우병A와 혈우병B 마우스 모델에서 출혈과 관련 사망률이 크게 줄어든다는 연구 결과가 나왔다.

HAPC1573이라고 불리는 항체는 혈액 응고인자인 8번 응고인자 또는 9번 응고인자, 그 외 다른 응고 인자들이 결핍된 사람의 혈액 응고 시간을 개선하는 것으로 밝혀졌다.

이러한 연구 결과는 APC 항체가 항응고 활성을 억제하여 혈우병 질환자들과 다른 응고 인자가 부족한 혈액 질환자들의 출혈을 예방할 수 있는 치료 가능성을 강조한다.

“인간 단백질 C의 항응고 활성을 차단하면 인간 단백질 C를 발현하는 혈우병 쥐의 응고 결함이 개선된다” 는 연구 결과가 Blood Advances에 발표되었다.

혈우병은 유형별로 결핍된 응고 인자를 혈류로 직접 공급하는 출혈시 보충요법, 혹은 예방적 보충요법이 기본적인 치료로 여겨져 왔다. 그러나 연구원들은 이 접근법은 '주요 한계'를 가지고 있다고 밝혔다.

이러한 접근법은 응고인자의 짧은 지속시간으로 인해 빈번한 주입이 필요하며, 보충요법을 무용지물로 만들 수 있는 억제 유전자 또는 항체의 개발을 동반할 수 있다.

때문에 신체의 항응고제 경로를 억제하는 것에 기반한 대안적 접근법이 관심을 얻었고, 이 접근법의 주요 효소인 APC의 타겟팅은 혈우병B 마우스 모델에서 가능성을 보여주었다.

APC는 활성화된 혈액응고인자 제 5인자와 제 8인자를 분해하여 혈전 형성에 필수적인 응고 경로의 최종 효소인 트롬빈(thrombin) 생성을 억제한다.

APC는 항응고 효과 외에도 프로그램된 세포 사멸 및 염증을 억제하여 유해한 과정으로부터 세포를 보호한다. 따라서 항응고 활성만 차단하는 것이 잠재적으로 더 안전한 접근 방식이다.

상하이 RAAS 혈액제제와 중국 연구소의 연구팀은 혈우병 A와 B 두 가지 마우스 모델에서 APC의 항응고제 활성만을 차단하도록 설계된 항체인 HAPC1573의 출혈 방지 효과를 평가했다.

이 모델은 해당 혈액응고인자가 부족할 뿐만 아니라 마우스 버전 대신 혈우병 환자에게서 발생할 수 있는 것과 더 가까운 인간 버전의 APC 항체를 생산하도록 유전적으로 변형되었다.

연구팀은 우선 인간 버전의 APC 항체가 건강한 쥐의 출혈을 예방하기에 충분한 수준으로 작용했으며 혈우병A와 B 마우스 모델의 혈액 응고 활동에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했다.

HAPC1573으로 혈우병A 모델을 전처리하면 치료하지 않은 경우에 비해 꼬리 끝이 잘렸을 때 출혈 시간이 상당히 감소했고, 이는 건강한 생쥐에서 볼 수 있는 수준으로 트롬빈 생성을 크게 증가시키는 것과 관련이 있다.

특히, HAPC1573과 실험실에서 만든 제 8인자로 쥐를 전처리한 결과 출혈 시간이 정상 수준으로 단축되었다.

또한 HAPC1573 전처리는 무릎 관절 손상을 유발한 혈우병 A B 마우스 모델의 사망률과 출혈 감소를 나타내는 관절 부종을 유의미하게 감소시켰다. HAPC1573의 효과는 실험실에서 만든 제 8인자 또는 9인자에서 관찰된 효과와 비슷했다.

또한 항체는 용량에 따라 제 8인자 또는 9인자가 부족한 사람의 혈액 응고시간을 정상화하는 것으로 밝혀졌다. 다른 응고 인자가 부족한 사람의 혈액을 사용했을 때에도 유사한 효과가 관찰되었다.

이러한 연구 결과는 “HAPC1573은 꼬리 절단이나 무릎 관절 손상으로 어려움을 겪는 혈우병 A B 생쥐의 응고 결함을 효과적으로 교정하고 무릎 관절 손상으로 인한 사망에서 이들을 구했다”고 연구진은 밝혔다.

또한 "이 데이터는 인간 APC의 항응고 활성을 선택적으로 차단하는 것이 제 8인자, 9인자 또는 다른 응고 인자가 부족한 출혈 질환에 대한 효과적인 치료 및 예방적 접근일 수 있다"고 제안했다.

연구자들은 현재 APC와 강하게 결합하고 향후 임상시험 테스트에 더 적합한 개선된 버전의 HAPC1573를 개발하기 위해 노력하고 있다.

[헤모라이프 김지은 기자]

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