-초저온전자현미경(Cyro-EM) 사용한 생체막 당단백질(Glyco-protein) 연구 국내 최초 성공

-혁신 신약 개발 기간 획기적 단축 가능성 함께 제시

▲ 피씨지바이오텍 이원태 대표이사

국내 신약 개발 기업이 생체 내에서의 간염 바이러스 감염 기작 및 생체 호르몬들의 수송 메커니즘을 세계 최초로 규명해 만성 간염, 간경변증, 간세포 암 치료제 개발에 대한 새로운 전기를 마련했다.

퍼스트-인-클래스(First-In-Class) 신약 개발 벤처 기업 피씨지바이오텍(대표 이원태)은 세계 최초로 타우로콜레이트 동시 수송 폴리펩타이드(NTCP)와 NTCP-저해항체 복합체의 고해상도 3차원 입체 구조 및 작용 기작을 규명하고, 과학 기술 분야 최고 권위 학술지인 ‘네이처(Nature)’ 온라인판에 6월 30일(현지 시각) 게재됐다고 12일 밝혔다.

체내에서 나트륨, 담즙산을 간으로 이동시키는 핵심 막당단백질인 NTCP(Sodium taurocholate cotransporting polypeptide)는 B형 간염, D형 간염 바이러스 감염 환자를 위한 약물 개발의 중요한 표적이었다.

NTCP는 담즙산에 대한 간 흡수 수송체로서 주요 기능 외에 간세포 암의 주요한 발병 원인인 B형 간염 바이러스(HBV) 및 D형 간염 바이러스(HDV)가 간세포로 침투하는 데 필수 작용을 하는 수용체다.

이런 이유로 NTCP의 고해상도 삼차원 원자 구조를 규명하고, 담즙산을 수송하는 상세 기작을 밝혀내는 것이 미래의 간 질환 치료제 개발을 위한 학계의 핵심 과제였다.

그러나 생체막에 존재하는 당단백질(Glyco-protein) 특성상 단백질을 분리·정제하기 어려워 신약 연구에 난항을 겪어왔다.

▲ 2022년 6월 30일자 ‘네이처’ 온라인판 표지

이원태 대표 등 피씨지바이오텍 연구팀은 NTCP와 담즙산, 호르몬이 결합하는 작용 기작을 규명하기 위해 국내 최초로 초저온 전자 현미경(Cryo-EM)을 이용해 NTCP와 수송 부위를 인식하는 항체가 결합된 복합체의 원자 삼차원 구조를 규명했다.

또 고해상도 구조를 바탕으로 담즙산과 결합하는 데 핵심적인 아미노산들을 밝히고, 이들의 중요성도 세포 내에서 확인했다.

이뿐만 아니라, 이를 통해 생체에서 NTCP의 B형 간염 바이러스 감염 기작과 담즙산, 스테로이드 호르몬, 갑상선 호르몬의 수송 메커니즘을 세계 최초로 규명하는 데 성공하는 쾌거를 이뤘다.

이번 연구 결과는 B형 간염 바이러스 퇴치 및 이 때문에 유발되는 심각한 간 질환인 간경변증, 나아가 간세포 암을 제어할 신약 개발에 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

특히 단백질 복합체의 3차 입체 구조 파악에 새로운 지평을 연 것으로 평가되며 2017년 노벨화학상을 받은 초저온 전자 현미경을 사용해 생체막 당단백질 연구에 성공한 국내 최초의 연구다.

이에 따라 혁신 신약 개발 기간을 획기적으로 단축해 의학적 미충족 수요(Unmet Needs) 해소에 더 빠르게 이바지할 수 있는 가능성도 더했다.

피씨지바이오텍 이원태 대표는 “간 질환의 위중성에도 치료제 개발에 필수적인 고해상도 NTCP 삼차원 원자 구조가 알려지지 않아 NTCP가 담즙산을 수송하는 상세한 기작은 난제로 남아있었다”며 “이번 연구는 NTCP의 삼차원 구조 및 작용 기작을 최초로 규명해 만성 간염, 간경변증, 간세포 암 등 다양한 간 질환 치료제 개발에 대한 새로운 전기를 마련했다는 점에서 깊은 의미가 있다”고 말했다.

한편 피씨지바이오텍은 초저온 전자 현미경 기술을 기반으로 해 유전자 발현 제어 시스템 이상으로 생성된 비정상 암세포 증식을 치료하는 후성적 유전 항암제(Epigenetic Cancer Drug)를 주요 파이프라인으로 개발하고 있다.

연세대학교 생화학과 교수로도 재직하고 있는 이원태 대표는 핵자기공명분광학, X-ray 결정학, 초저온 전자 현미경을 사용한 구조 생물학 연구 분야의 세계적 전문가다. 20여년간 질병 표적 단백질들의 구조와 기능에 대한 연구로 △네이처 △미국국립과학원회보(PNAS) △이라이프(eLife) △사이언스 어드밴스(Science Advances) 등 저명한 국제 학술지에 200편이 넘는 논문을 발표해 왔다.

이 밖에도 여러 국내 신약 개발 기업들의 고문, 자문위원 등을 역임한 경력을 보유하고 있다.