중증 혈우병A 남성의 경우, 연구 중인 유전자 요법 SB-525(giroctocogene fitelparvovec)의 1회 투여를 통해 최소 2년 동안 출혈을 막고 예방적 치료의 필요성을 없앨 수 있는 것으로 드러났다.

이는 진행 중인 알타 연구 1/2 임상시험(NCT03061201)에서 치료제의 최고 용량인 3×10e13 (30조) 벡터 게놈(vg)/kg의 선량을 받은 5명의 남성들을 대상으로 한 연구의 결과이다.

이들 모두 혈우병A에서 결핍된 응고 단백질인 응고인자 8인자의 활성도가 투여 후 2년 동안 빠르고 지속적으로 증가하는 것으로 나타났다.

상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics) 개발 책임자인 롭 쇼트(Rob Schott)는 보도자료를 통해 "중증 혈우병 환자들에게 실시한 1/2 알타 연구 결과에서 희망을 보았다"고 밝혔다. 상가모는 화이자(Pfizer)와 공동으로 SB-525를 개발하고 있다.

쇼트 박사는 "우리는 이 2년간의 결과가 A형 혈우병과 관련된 중요한 증상을 최소화하고 현재의 질병 관리 부담에 대한 대안이 될 수 있는 유전자 치료 후보물질의 가능성을 보여준다고 믿는다"고 덧붙였다.

화이자 희귀질환 연구소의 수석 부사장이자 최고과학담당임원인 셍 H. 쳉(Seng H. Cheng) 박사는 이 새로운 연구 결과는 "진행 중인 임상시험에서 확인될 경우 중증 혈우병A 환자에게 획기적인 혜택을 줄 수 있는 연구 요법의 가능성을 더욱 시사한다"고 말했다.

이 연구결과는 애틀랜타에서 지난해 12월 11일부터 14일까지 열린 2021 미국혈액학회 연례총회 및 박람회에서 구두 발표로 공유되었다.

발표 제목은 "중증 혈우병A 성인을 대상으로 한 지록토코진 피텔파르보벡크(Giroctocogene Fitelparvovec, PF-07055480/SB-525) 유전자 치료의 1/2상 연구인 알타 연구의 최신 결과"였다.

단 한번의 투여로 혈류에 주입된 SB-525는 8인자 수준을 높이기 위해 변형되고 활성화된 F8 유전자와 함께 환자에게 제공된다. F8 유전자는 혈우병A 환자에게서는 정상적으로 작동하지 않는 8인자를 생산하도록 하는 유전자이다. 이 변형된 무해한 버전의 아데노 관련 바이러스는 인체 응고 인자의 주요 생산자인 간 세포에 정상 유전자를 전달하기 위해 사용된다. 이는 낮은 8인자 활동 수준(5~40%)을 유지하는 중증 혈우병A 환자의 결과를 개선하는 것으로 나타났다.

이 치료법은 적어도 위의 범위 안에 도달하는 정도라면 8인자의 지속적인 생산을 촉진할 것으로 기대된다. 따라서 출혈과 평생 8인자 대체 요법의 필요성을 줄이거나 제거할 수 있다.

진행 중인 1/2상 알타 연구는 성인 남성 11명(평균 30.3세)을 대상으로 SB-525 – 9×10e11 (9,000억) vg/kg, 2×10e12 (2조) vg/kg, 1×10e13 (10조) vg/kg 및 3×10e13 (30조) vg/kg의 5년간의 안전성과 유효성을 평가하고 있다.

5명의 환자를 대상으로 한 가장 높은 투여 집단을 제외하고 그룹당 2명의 남성을 대상으로 했다.

이전 결과는 환자들이 SB-525를 전반적으로 잘 견뎠으며, 최고 선량 그룹에서 최소 1년간 치료 범위 내에서 유지된 8인자 활성 수준의 용량 의존적 상승을 초래했음을 보여주었다. 이러한 활동 수준은 첫 해 동안 다섯 명의 남성 모두에서 출혈과 8인자 사용의 필요성을 없애주었다.

새롭게 제시된 연구 결과는 10월 1일 연구 마감일에 SB-525의 단일 투여 후 2~4년의 후속 조치(임상시험 중도에 포기한 10조 vg/kg 그룹 참가자 1명 제외)를 포함한다.

2년 데이터에 따르면, 가장 높은 복용량을 투여 받은 5명의 남성은 평균 8인자 활성도가 25.4%로 나타나 1년(42.6%)과 1.5년(48.9%) 값보다 감소했지만 여전히 혈우병 경증 범위 내에 있었다.

투여 후 처음 16개월 동안 이 그룹에서 출혈이 발생하지 않았지만, 이후 두 명의 남성이 8인자 치료가 필요한 출혈을 경험했다. 한 환자는 관절 출혈이 한 번 있었고, 다른 환자는 8번의 출혈이 있었다.(외상 5번, 자연발생 2번, 원인 미상의 1번)

이와 같이, 가장 높은 선량 그룹의 남성들은 첫 해에 연평균 출혈률(ABR)이 0이고, 최대 4년 동안 연평균 1.4건의 출혈을 보였다. 이 사람들 중 누구도 대체요법을 재개하지 않았다.

투여 후 최대 4년까지의 치료의 안전성 수준은 작년 8월 이후 치료 관련 추가 부작용이 보고되지 않은 이전 분석 결과와 일치했다.

가장 일반적인 부작용은 주입 관련 반응과 정상보다 높은 수준의 간 수치로, 첫 달에 발생했으며 적절한 치료(특히 경구 코르티코스테로이드)로 완전히 해결되었다.

마지막 평가에서 8인자 억제제(항체)가 발생하거나 혈전 관련 증상을 경험한 환자는 없었으며 간에서 이상물질 같은 것들은 검출되지 않았다.

이러한 연구 결과는 중증 혈우병A 남성의 SB-525의 단일 투여는 지속적인 부작용 없이 정상 또는 경증 범위에서 8인자 수치의 증가에 있어 환자들이 일반적으로 잘 견딜 수 있게 했으며 가장 높은 선량 그룹에서 출혈이 최소화했다는 것을 강조한다.

이들은 "효과의 내구성 평가와 전반적인 간 건강에 미치는 영향 등 [SB-525]의 장기 효과를 평가하기 위해서는 추가적인 후속 조치가 필요하다"고 덧붙였다.

2020년 화이자는 AFFINE(NCT04370054)이라는 3단계 시험을 시작하여 18~64세의 중증 혈우병 A을 가진 최대 63명의 남성에게 SB-525 단일 주입의 안전성과 효과를 평가했다.

목표 인원 모집의 절반 이상을 완료한 이 연구는 지난 11월 가장 최근 업데이트된 프로토콜 변경을 검토할 시간을 주기 위해 미국 식품의약국에 의해 임상 보류 상태에 놓였다.

이러한 변화는 일부 치료 대상자에서 비정상적으로 높은 수준의 8인자가 검출된 후 화이자에 의해 구현되었다. 정상 범위의 150% 이상의 인자 수준이 혈전의 위험을 증가시킨다는 점을 고려할 때 구현된 프로토콜 변경은 그러한 높은 8인자 수준을 가진 참가자를 관리하기 위한 지침을 제공하기 위한 것이다.

[헤모라이프 육연희 기자]