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혈우병B 유전자치료 AMT-061, 바이러스벡터(AAV5) 항체 있더라도 효과 보여유니큐어 3상 임상 "고항체에도 9인자수준 끌어올려"
육연희 기자  |  Yeonhee@newsfinder.co.kr
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승인 2021.07.30  17:43:52
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새로운 시험 데이터에 따르면, AMT-061(etranacogene dezaparvovec)로 명명된 혈우병B에 대한 유니큐어(uniQure)의 유전자치료법은 유전자를 전달하는 바이러스 매개체에 대한 항체가 있는 환자에게도 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌다.

3상 HOPE-B 시험 데이터에 따르면 기존의 바이러스 항체에 관계없이 거의 모든 혈우병B 환자가 AMT-061의 효과를 볼 수 있었다.

"기존 항체로 인해 다른 유전자요법을 받을 수 없는 임상시험 참여자는 Nab(중화항체)가 없는 환자와 비교하여 AMT-061에서 유사한 치료 결과를 얻었다"라고 유니큐어의 연구 개발 사장 인 리카르도 돌메치(Ricardo Dolmetsch) 박사는 보도자료에서 말했다.

"우리는 이것이 일반적으로 폭넓은 범위의 NAb 수준에 관계없이 거의 모든 환자를 치료할 수 있는 잠재력을 가진 AMT-061의 효과라고 믿는다."라고 돌메치는 말했다.

연구자들에 따르면 예외적으로 높은 수준의 항체를 가진 한 명의 환자만이 유전자 치료에 반응하지 않았다.

연구 결과는 Oregon Health & Science University School of Medicine의 혈액학 및 종양 학부에서 임상 연구자이자 소아과 교수인 마이클 레츠(Michael Recht) 박사가 24 번째 'American Society of Gene and Cell Therapy Annual Meeting'에서 발표했다.

발표의 제목은 ‘벡터에 대한 기존 중화항체 여부에 상관 없는 임상 결과 : Etranacogene Dezaparvovec의 3상 HOPE-B 유전자치료 시험에서 얻은 6개월의 데이터’이다.

혈류에 직접 투여되는 AMT-061은 변형된 무해한 버전의 아데노연관바이러스(AAV5)를 사용하여 F9 유전자의 고기능성 사본인 9인자 Padua 변이체(FIX-Padua)를 환자의 세포에 전달한다.

AAV는 타깃 유전자를 세포에 전달하기 위해 유전자치료에 널리 사용된다. 바이러스에 대한 신체의 자연적인 면역 반응으로 인해 이러한 유형의 바이러스 기반 치료는 일반적으로 한 번만 투여할 수 있다.

따라서 대부분의 유전자치료 임상시험에서는 이러한 항체가 해당 유형의 바이러스를 억제하는 효과를 보이기 때문에 벡터 바이러스에 대한 기존 항체를 가진 참가자를 대상에서 제외한다. 유전자 전달을 막고 치료 효과를 제한하는 면역 반응을 유발할 수 있는 환자이기 때문이다.

그러나 유니큐어의 초기 임상 및 전임상 연구에서 얻은 이전 데이터는 일반적으로 항-AAV5 항체 수준과 AAV5 기반 유전자 요법의 안전성 및 효과 사이에 연관성이 없음을 시사했다.

따라서 유니큐어의 3상 HOPE-B 연구(NCT03569891)에 참여한 환자에서 기존의 항 AAV5 중화항체를 평가는 했지만, 이를 배제 기준으로 사용하진 않았다. 이는 연구자들에게 치료효과에 대한 더 많은 데이터를 제공했다.

HOPE-B는 중등도, 중증 혈우병B를 가진 54명의 남성(평균연령 41.5세)을 대상으로 AMT-061 1회 투여의 5년 안전성과 효과를 평가했다. 이 환자들은 시험 등록 전에 예방 치료가 필요했다.

총 23명의 참가자 (42.6 %)가 AAV5에 대한 기존 중화항체를 가지고 있었으며, 역가의 중간값은 56.9이었다. 역가는 항체가 더 이상 검출되지 않을 때까지 샘플을 희석하는 정도를 측정한 것으로, 역가가 높을수록 항체가 검출되지 않을 때까지 더 많은 희석이 필요함을 나타낸다.

이 시험은 투여 후 6개월에 9인자 활동 수준을 크게 증가시키는 주요 목표를 달성했으며, 시험 전에 비해 36 % 증가했다. 그 결과는 1.5년 이상 지속되었다.

이제 연구자들은 AAV5에 대한 항체가 있는 환자와 없는 환자 간에 AMT-061의 효능과 안전성을 비교했다. 중화항체 역가가 198인 한 참가자는 AMT-061을 부분적으로 제공 받았으므로 효능 분석에 포함되지 않았다.

그 결과, 6개월째에 중화항체를 가진 남성(정상의 32.7%)과 그렇지 않은 남성(정상의 41.3 %)의 평균 9인자 활성 수준은 비슷했다.

유니큐어에 따르면 기존 항-AAV5 항체와 9인자 활성의 임상적으로 유의한 연관성은 최대 678의 높은 역가까지도 관찰되지 않았다. 이 범위는 일반 인구의 95% 이상을 포함할 것으로 예상되었다.

한 명의 참가자를 제외한 모든 참가자는 6개월 동안 예방요법을 필요로하지 않았는데 예외적으로 예방요법을 필요로했던 한 명은 3,212라는 현저하게 높은 중화항체 역가를 가진 남성이었다.

그럼에도 불구하고 더 높은 항체 역가와 9인자 활성 사이의 관계를 적절하게 평가하기에는 "데이터가 불충분하다"고 연구원들은 보고했다. 유니큐어는 일반 인구의 1% 미만이 기존 항체 역가가 3,000 이상일 것으로 예상한다고 밝혔다.

또한 항-AAV5 항체와 부작용 비율 간에도 연관성은 없었다. 가장 흔한 AMT-061 관련 부작용(주입 관련 반응 및 독감 유사 질환) 중 일부는 중화 항체를 가진 남성에서 더 자주 발생했다. 높은 수준의 간 효소 수치와 두통을 포함한 다른 부작용은 중화 항체를 가지지 않은 사람들한테 많이 발생했다.

연구진은 “이 연구는 AAV5 구조를 사용하여 일반적으로 광범위한 수준에서 기존 NAb 환자의 성공적인 치료를 처음으로 입증하여 AAV5 기반 치료에 대한 광범위한 적격성을 지원한다”라고 보고했다.

CLS베링(CSL Behring)은 최근 유니큐어로부터 AMT-061의 글로벌 상용화 및 라이센싱 권한을 획득했으며, 계속되는 3단계 HOPE-B 시험을 완료하고자 하고 있다. HOPE-B는 2025년 3월에 종료될 예정이다.

[헤모라이프 육연희 기자]

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