앱스틸라, 롱액팅 치료제의 기본 3요소인 반감기·AUC·청소율 지표 모두 표준제제 대비 개선

반감기뿐만 아니라 AUC(곡선하면적), 청소율 등 약물동력학적 지표까지 모두 개선한 롱액팅 치료제가 국내 출시됐다. 바로 앱스틸라주(로녹토코그알파)이다. 2020년 1월 식약처 허가를 받은 지 약 1년 6개월 만에 보험급여를 적용 받으며 본격적인 국내 시장 도입을 예고했다.

앱스틸라는 2009년에 SK 케미칼이 유전자재조합 바이오 신약 물질(NBP601)로 최초 개발한 유전자재조합 혈액응고 8인자 제제이다. 국내에서 개발됐지만 씨에스엘(CSL Limited)에서 그 기술력을 높이 사 원천기술을 수입했다. 현재 앱스틸라는 미국, 독일, 이탈리아, 일본 등의 주요 해외 시장에서 처방되고 있다.

앱스틸라, 실제 진료현장에서 AFFINITY 임상데이터와 동일한 수준의 효과

해외에서 효능을 먼저 입증한 앱스틸라는 실제 진료현장 결과값을 반영한 리얼월드 데이터에서 타 약제 대비 높은 수준의 출혈 억제 효과를 입증했다. 앱스틸라 예방요법은 미국에서 가장 많이 쓰이는 6가지 치료제 중 출혈이 발생하지 않은 환자 비율이 가장 높고 ABR 평균 및 중앙값이 가장 낮았다. 독일에서는 5가지 치료제 중 앱스틸라가 가장 낮은 ABR 평균값을 기록했다. 미국, 독일 리얼월드 데이터 모두에서 항체 발생이 보고된 앱스틸라 투약 환자는 없었다.

이러한 임상적 유효성과 안전성은 AFFINITY 임상연구에서 이미 입증된 바 있다. 앱스틸라는 모든 연령에 대한 유지요법에서 투약 횟수와 관계없이 모든 AsBR 중앙값 0.00을 기록했다. ABR 중앙값은 성인 및 청소년 환자 1.14, 소아 환자에서 3.69를 기록하며, 최근 승인된 제품 중 유사한 횟수로 투약되는 다른 재조합 혈액응고 8인자 중앙값보다 우수한 결과를 보였다.

▲ 성인 및 청소년 환자에서 앱스틸라의 보충요법 및 예방요법

유일하게 싱글체인 기전로 작용하는 앱스틸라, 약물동력학적 지표 개선한 ‘롱액팅’ 치료제

앱스틸라의 안정적인 효과는 혈우병 치료제 중 최초이자 유일하게 설계된 싱글체인(단일 사슬형) 기술에 기반하고 있다. 싱글체인 작용기전은 전장 8인자 중 B 영역(B-domain)을 절단한 후 중쇄(heavy chain)과 경쇄(light chain)을 단단하게 결합한 형태를 지니고 있다. 본 빌레브란트 인자와의 결합력을 높여 체내에서 안정적으로 작용하는 시간이 향상돼, 출혈 관리 효과가 장기간 지속되는 이점이 있다.

이러한 싱글체인 작용기전은 분자의 안정성과 작용 시간을 향상시켜 응고인자 활성도가 1% 이상 유지되는 기간을 우수하게 연장할 수 있다. 앱스틸라가 응고인자 최저치를 1% 이상 유지하는 기간은 4일 이상에 달한다. 하지만 A형 혈우병 치료제 시장에서는 제품별 반감기 차이가 1.4배에서 1.6배 정도로 크지 않기 때문에, 투약 횟수보다는 치료제의 효과와 안전성에 대한 주목도가 높다. 앱스틸라는 반감기뿐만 아니라 AUC, 청소율 등 약물동력학적 지표를 모두 개선하며 장기간 지속되는 출혈 관리 효과를 입증했다.

▲ 표준제제 대비 개선된 앱스틸라의 약물동력학적 프로파일

싱글체인 작용기전은 체내에서 안정적으로 작용하는 시간을 증가시켜 면역항체 발생 가능성 또한 줄일 수 있다. 앱스틸라는 성인, 청소년, 소아 PTP 환자 258명이 참여한 대규모 3상 임상시험에서 항체 발생률이 0%를 기록하며 안전성을 입증했다.

6월 1일자로 앱스틸라 보험급여 적용 … 국내 유지요법 치료옵션 확대

혈우병 치료 트렌드는 출혈을 미리 예방하기 위해 혈액응고인자를 보충하는 유지요법이지만, 국내 유지요법 치료제 도입율은 절반 수준에 불과하다. 앱스틸라는 주2~3회 투여로 AsBR 중앙값 0.00을 기록한 롱액팅 치료제로, 출혈을 예측 가능하게 예방할 수 있는 또 하나의 치료 옵션으로 기대 받고 있다.

앱스틸라는 지난 6월 1일부터 기존 반감기 연장 제제와 동일한 기준으로 보험급여가 적용되었다. 반감기 연장제제의 1회 투여용량 급여기준이 20~25IU/kg인 점을 감안했을 때, 권장용량 20~50IU/kg인 앱스틸라는 다른 롱액팅 제제 대비 급여기준과 적응증이 가장 비슷한 수준으로 정립되었다. 성인 및 청소년에 대한 앱스틸라 허가사항은 일상적 예방요법에서 초기 권장 용량 20~50IU/kg, 주 2~3회 투여이다.

앱스틸라 주 2,3회 투여 용량 중앙값 (AFFINITY 임상 데이터)
 성인 및 청소년 환자: 주 3회 30 IU/kg, 주 2회 35 IU/kg
 12세 미만 소아 환자: 주 3회 32 IU/kg, 주 2회 35.5 IU/kg

▲ 일상적 예방요법에 대한 앱스틸라의 임상적 유용성

[헤모라이프 유성연 기자]