▲ BIOMARIN의 혈우병A 유전자치료제 '록타비안'이 FDA를 통해 재생의학첨단치료제로 지정되면서 최종 승인을 위한 군불을 다시 지피고 있다.

미국 식품의약국(FDA)이 중증 혈우병A에 대한 바이오마린(BioMarin)제약의 유전자 치료제 ‘록타비안’을 재생의학첨단치료제(RMAT)로 지정했다.

"이번 지정은 생명을 위협하는 심각한 상황에서 미충족 욕구를 해결할 가능성이 있는 재생의학 제품의 효율적인 개발 및 규제 검토를 진전시키기 위한 중요한 프로그램"이라고 이 프로그램에 결정적인 역할을 한 미국 재생의학연합(Alliance for Regenerative Medicine)은 보도자료를 통해 밝혔다.

RMAT 지정은 2017년 록타비안이 같은 표기를 위해 받은 획기적인 치료법 지정을 보완하였으며 이는 FDA와 빠르고, 긴밀하고, 빈번한 상호작용을 가능하게 한다.

한 가지 추가적인 RMAT 특징은 신속한 승인이 제공되어야 하며, 치료의 편익을 확인하고 완전한 승인을 얻기 위해 필요한 추가 임상 증거가 기존의 확인 임상 시험 이외에서 나올 수 있어야 한다는 것이다.

초기 증거가 잠재적 위험을 능가하는 효익을 뒷받침한다는 전제 하에, 즉시 이용할 수 있는 치료법이 미충족 의료 요구를 만족시킬 수 있도록 치료법에 대해 가속화된 또는 조건부 승인을 허가한다.

록타비안은 미국과 유럽에서 모두 희귀의약품으로 지정되었고, 유럽에서는 혈우병A의 치료를 위한 우선의약품으로 지정되었다. 모든 것은 치료제의 개발과 검토를 빠르게 하기 위한 것이다.

혈액 질환 커뮤니티를 반기기 위해 ‘출혈질환 인식의 달’을 만든 미국혈우재단(National Hemophilia Foundation)의 CEO인 레오나드A. 발렌티노 박사는(Leonard A. Valentino) "출혈질환 인식의 달 동안, 의료 요구가 모두 충족되지 않은 혈우병 환자들을 돕기 위한 세포치료, 유전자치료의 가능성을 인정하려는 노력에 FDA에 박수를 보낸다."라고 전했다.

록타비안(valoctocogene roxaparvovec)은 AAV5라고 불리는 변형된 무해한 아데노 연관 바이러스를 사용하여 혈우병 환자들에게 결핍된 8인자를 생성하도록 유도하는 유전자 카피를 전달한다.

이 치료법은 단 한 번 정맥을 통해 주입되며, 기능적 유전자 카피를 체내 응고인자의 주 생산기관인 간세포에 전달하도록 설계되었다.

이와 같이, 록타비안은 8인자의 생산을 증가시키고 이러한 환자들의 자연적인 출혈을 피하기 위해 사용되는 현재 치료법인 8인자의 예방요법의 필요성을 줄이거나 없앨 것으로 기대된다.

"이는 이 치료법이 혈우병A를 가진 사람들의 미충족 의학적 요구를 해결할 수 있다는 우리의 가능성을 확인시켜 준다"라고 바이오마린의 글로벌 연구 개발의 책임자인 행크 훅스는 말했다.

"우리는 RMAT 지정을 둘러싸고 FDA와 생산적인 대화를 지속하기를 기대한다." "또한 이 기관이 혈우병 공동체에 잠재적으로 변형적 치료 선택권을 제공할 수 있도록 치료 옵션의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 3단계 연구의 2년 동안의 데이터를 볼 것을 요청한다."라고 훅스는 전했다.

지난해 8월 FDA는 록타비안의 승인 결정을 회사의 3상 GENER8-1 임상시험(NCT03370913)의 2년차 자료가 입수될 때까지 연기하기로 결정했다. 유럽 의약품청(EMA)도 비슷한 결정을 내렸는데, EMA는 추가적으로 1년간의 자료를 더 요청하였다.

GENER8-1은 중증 혈우병 성인 134명을 대상으로 한 록타비안의 단일 선량(kg당 6e13 벡터 게놈)의 안전성 및 효과를 평가하고 있다. 이것은 지금까지의 질병의 유전자 치료를 위한 연구 중 가장 큰 3상 연구로 보고되었다.

최소 1년 이상 추적하여 관찰한 자료에 따르면 이 치료법은 8인자를 거의 정상 수준으로 효과적으로 증가시키고 연간 출혈률을 84%가량 낮췄으며 대체 요법의 필요성을 99%까지 낮추는 등 이번 임상시험이 주요 목표와 2차 목표를 모두 충족한 것으로 나타났다.

특히 투여 후 5주째부터 80%의 참가자의 출혈이 잦아드는 것을 볼 수 있었다.

하지만 출혈을 억제하는 데 필요한 수준의 지속적 8인자 생산의 내구성 감소는 이 3단계 시험과 영국에서 진행한 이전 1/2단계 시험(NCT02576795)에서 모두 언급되었다. 이러한 감소 수치는 EMA와 FDA의 3단계 데이터 요청에 반영되었다.

바이오마린은 지난 1월 발표한 시험 결과 발표를 통해 GENER8-1에서 최소 2년 전 단일 주입을 한 17명의 환자 하위 그룹에서 응고인자 수준 감소세가 뚜렷하게 나타났다고 밝혔다.

결과는 또한 록타비안이 효과가 좋은 것으로 나타났으며 새로운 안전 문제가 확인되지 않았다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 간 손상과 유전자 치료에서 일반적인 증상으로 알려진 ALT 상승이 있었다.

총 22명의 참가자들이 43개의 심각한 부작용 사건을 보고했고, 이는 모두 해결되었다. 응고와 관련된 이상반응은 보고되지 않았고 치료 효과를 저해할 수 있는 8인자 억제제도 발생하지 않았다.

바이오마린은 예정된 사전 제출 회의에서 확인이 필요한 6월 말 이전의 1년치 자료가 포함된 규제 신청서를 EMA에 다시 제출할 계획이다.

또한 바이오마린은 FDA와 이 결과를 공유하고 2년간의 데이터 요청을 검토할 것으로 기대하고 있다. 마지막 치료 환자는 오는 11월 2년간의 추적 검사를 마치게 될 것으로 예상되며 이는 올해 말이나 2022년까지 FDA의 결정이 불가능할 수도 있다는 것을 의미한다.