유전자 치료제 '록타비안'의 3상 임상시험에 대한 최근 중간결과는 1년 이상 중증 혈우병A 환자의 출혈률과 다른 치료 필요성을 크게 줄인 것으로 발표되었다.

출혈을 조절하는 데 필요한 수준의 8인자 생산에 대한 치료 지속성은 단일 주입 후 1년 후까지 명확히 확인 가능했으며, 1/2상 초기 시험에서는 8인자의 발현 수준이 감소되는지가 주요 관심사였다.

최소 2년 전에 치료받은 17명의 환자 중 일부에 의하면 이전의 시험보다 지속성 감소가 더 느리다는 사실이 발견되었다고 록타비안의 개발사인 바이오마린 제약은 보도자료를 통해 전했다.

미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품국(EMA)은 지난해 이 치료법에 대한 허가를 더 많은 데이터가 나올 때까지 연기했다. FDA는 특히 2년간의 치료에 대한 모든 데이터를 요청했고, EMA는 1년간의 데이터를 요구했다.

바이오마린은 이 연구의 1차 및 2차적 목표가 충족되었음을 보여주는 이 데이터를 토대로 6월 말 이전에 EMA에 신청서를 다시 제출할 계획이다. 또한 규제 승인을 위해 FDA와 계속 협력하고 있다.

3단계 GENER8-1 연구(NCT03370913)는 혈우병A를 가진 성인 남성 134명을 대상으로 록타비안을 평가 중에 있다. 이는 유전자 치료를 위한 세계 최대 규모의 3단계 연구로 보고되었다.

모든 연구 대상자들은 6e13 vector genome/kg 선량의 1회 치료를 받고 최소 1년 이상의 후속 조치를 완료했다. 평균 추적 시간은 71.6주(1년 반)이다. 데이터 수집 종료일은 2020년 11월이었다.

임상시험 참여 최소 1년 전, 112명의 환자의 연간 평균 출혈률(ABR)은 연간 4.8번이었다. 연간 평균 출혈률은 투여 후 연간 0.8회로 출혈로 크게 감소했다. 80%의 대다수의 환자는 투여 후 5주부터 출혈이 없었다.

▲ 록타비안 투여 후 연간출혈률과 응고인자 사용량의 변화를 나타낸 그래프

또한 록타비안의 사용으로 인해 응고인자 투여의 필요성이 연간 135.9회에서 2회로 99% 감소했으며 134명의 실험 대상자들의 평균 8인자 수준은 1년 간 42.9IU/dL로 기록되었다.

실험 3단계의 모든 참가자는 고유의 8인자 수준이 1 IU/dL 이하였고 이는 중증 혈우병 A를 의미한다. 영국에서 시행된 1/2단계(NCT0256795) 임상에 참가한 사람들도 중증 혈우병을 앓고 있었다.

2년 전에 치료받은 17명의 환자들의 8인자 수준은 투여 후 1년 동안 42.2 IU/dL에서 2년 후에는 24.4 IU/dL로 떨어졌다. 이 환자들의 연간 평균 출혈률은 연간 0.9회였다.

미국 로스앤젤레스 아동병원의 지혈혈전증 프로그램 책임자인 가이 영(Guy Young) 박사는 FDA의 8월 결정 연기 발표 몇 시간 후 'Hemophilia News Today'와의 인터뷰에서 지속성이 가장 큰 관심사라고 말했다.

"치료 후 5년에서 10년에 이르는 데이터는 지속성을 고려하기 위해 필요하다"고 영 박사는 말했다. 더 중요한 것은 3단계 시험과 업데이트된 1/2단계 시험의 데이터에 보고된 연간 출혈률과 인자 대체 치료의 감소라고 그는 생각했다.

"주요 안전 문제에 대한 이슈는 단 한 건도 없으며 인자 사용량 및 출혈량을 살펴보면, 100%에 가까운 96%에서 97%까지 감소했다."

3단계 연구에서 새로운 안전 문제는 발견되지 않았다. 115명(86%)의 참가자에게 보고된 가장 일반적인 부작용은 알라닌 아미노기 전이 효소라고 불리는 간 효소의 수치가 높아진 것이었다.

다른 부작용으로는 두통, 메스꺼움, 관절 통증, 피로 및 아스파테이트 아미노기 전이 효소(aspartate aminotransferas)와 같은 다른 간 효소의 수치 상승 등이 있었다. 총 22명의 참가자들이 43개의 심각한 부작용들을 호소했으나 모두 해결되었다.

혈액응고 관련 부작용은 발견되지 않았으며, 8인자에 대한 억제 반응을 보이는 환자는 없었다.

"이것은 유전자치료 실험에서 연간 평균 출혈률 측면의 우수성을 입증하는 첫 번째 통계적 증거이다. 이 자료들은 우리에게 이 유전자치료가 기존의 치료법보다 더 획기적인 치료법이라는 자신감을 심어준다.' 라고 미시간 대학의 시험 연구자인 스티븐 W. 파이프(Steven W. Pipe) 교수는 말했다.

파이프 박사는 "이러한 데이터는 혈우병 A에 대한 록타비안 유전자치료와 관련된 과학 및 임상 데이터 증가에 기여하고 새로운 치료 패러다임의 가능성을 창출한다"고 말했다.

혈우병A는 응고 단백질인 8인자를 암호화하는 유전자 F8의 돌연변이에 의해 유발된다. 록타비안은 유전자치료로서 이 유전자의 변형되지 않은 버전을 신체의 세포로 전달하여 기능적인 8인자의 생성을 가능하게 하는 것을 목표로 한다.

이 유전자를 전달하기 위해 록타비안은 AAV5라고 불리는 변형된 무해한 바이러스를 사용한다.

행크 퍼스(Hank Fuchs) 바이오마린 글로벌 연구개발 사장은 "지난 7년 동안 중증 혈우병A 환자들의 의료수요 미충족 현상을 해결하기 위해 엄격한 과학적 연구와 임상 프로그램을 실시했다"고 말했다.

그는 "우리는 이 자료들에 매우 고무되고 있으며 규제 당국과 함께, 의사들과 함께, 혈우병A를 가진 사람들과 함께 이 유전자치료의 가능성을 더욱 잘 이해할 수 있기를 기대한다"고 덧붙였다.

[헤모라이프 육연희 기자]