유전자치료제인 FLT180a를 한 번 투여하면 거의 3년 동안 9인자의 활동 수준을 정상 범위 내로 유지할 수 있어 혈우병 B형 환자의 출혈을 효과적으로 방지할 수 있다는 임상시험(1/2상 진행중) 중간 결과가 발표 되었다.

FLT180a를 개발하는 제약사 프리라인(Freeline)의 CEO인 테레사 헤기(Teresa Hegie)는 "우리는 최근 데이터에서 혈우병 B의 유전자치료 후보 제품 중 하나가 9인자 활동을 정상적인 범위 내에서 가능케 하여 혁신적인 치료법을 제공할 수 있는 가능성을 발견했다"라고 전했다.

이 회사는 최근 미국 식품의약국(FDA)과 FLT180a 개발 프로그램의 다음 단계를 논의하기 위한 회의를 가졌다. 프리라인은 FDA의 피드백을 바탕으로 2021년 하반기에 FLT180a의 안전성과 효과를 확인하기 위한 2b/3단계 임상시험을 시작할 것으로 예상하고 있다. 연구가 허가된다면 이 데이터는 치료제 승인을 받기 위한 주된 자료로 사용될 것으로 보인다.

"우리는 혈우병 B형 환자에게 기능적인 치료법을 제공하여 그들이 급성 출혈과 부상으로 인한 출혈에 대한 두려움 없이 더욱 활동적인 삶을 살 수 있도록 하기 위해 노력하고 있으며 FLT180a 프로그램의 지속적인 발전을 기대한다"라고 헤기 대표는 말했다.

FLT180a는 혈우병 B형 환자들에게 결핍된 9인자를 암호화하여 간 세포에 전달하기 위해 프리라인의 독점 아데노 관련 바이러스(AAV) 전달물질인 AAVS3 또는 캡시드를 사용하는 유전자 치료법이다.

B-AMAZE(NCT03369444)라고 불리는 1/2상 임상시험은 네 개의 선량으로 평가한다. 그룹1에서 4.5e11(vg/kg), 그룹2에서 1.5e12(vg/kg),그룹3에서7.5e11(vg/kg), 그룹4에서 9.75e11(vg/kg)이다.

B-AMaze는 안전성과 더불어 9인자의 활동 수준(정상이라고 간주되는 비율 : 50~150%)을 정상화하고 출혈 빈도를 낮추는 FLT180a의 효과를 평가하는 것을 목표로 한다. 이러한 결과는 투여 후 26주(6개월)까지 평가되었다.

연구 결과, 남성 8명의 초기 데이터에 따르면 9.75e11(vg/kg)의 선량으로 FLT180a가 정상 범위 내에서 9인자의 활동 수준을 증가시키고 유지할 수 있었다.

최근에는 치료제를 투여 받은 10명의 남성의 데이터를 살펴본 결과, 7.5e11(vg/kg)에서 9.75e11(vg/kg) 범위의 선량이 9인자 활동 수준의 지속적 증가로 이어질 가능성이 더 높음을 밝혔다.

또한 프리라인은 향후 15년 간의 확장 연구(NCT03641703)에 등록한 남성 10명의 데이터를 6개월간 추적한 결과를 발표했다.

안전성 평가에 따르면 FLT180a는 주입물 반응이나 알레르기 반응을 일으키지 않았다. 일시적인 transaminitis(간 효소 수치가 높아지는 현상)는 가장 흔하면서도 심각한 부작용이었다.

그룹1의 4.5e11(vg/kg)의 선량으로 FLT180a를 투여받은 남성 2명의 데이터를 장기적으로 관찰한 결과, 26주 동안 9인자 활동 수준은 평균 45%였으며 133주(약 2.5년)간 안정 수치(44%)를 유지했다.

1.5e12(vg/kg)의 선량으로 치료를 받은 그룹2의 두 남성은 26주차 평균 176%의 수치를 기록하며 정상 범위를 넘어서는 정도로 9인자의 활동 수준이 증가했다.

7.5e11(vg/kg) 선량으로 FLT180a를 받은 그룹3의 두 환자에서 9인자의 활동 수준은 26주(6개월) 동안 평균 36%, 52주(1년)동안 평균 32%였다. transaminitis를 경험하지 않은 환자의 경우 이 값은 6개월 후 9인자 활동 수준이 64%에 도달하고 1년 후에도 63%에 계속 머물며 더 높은 9인자 활동 수준을 보여주었다.

한편, 9.75e11(vg/kg)의 선량을 받은 그룹4의 남성 4명은 투여 6개월 후 평균 142%의 9인자 활동 수준을 보였다. 그럼에도 불구하고, 이 그룹에서 transaminitis가 나타나지 않은 세 명의 남자는 26주째에 약간 더 높은 활동 수준(평균 171%)에 도달했다. 이 그룹의 환자 3명은 현재 정상적인 9인자 활동 수준을 가지고 있으며, 1명은 혈우병의 심각도가 중등도 끝 수준으로 많이 내려갔다.

그룹3의 환자 중 transaminitis 증상으로 인해 9인자 활동 수준이 심각하게 떨어진 환자 외에, FLT180a로 치료한 후 기존 응고인자 치료제 투여가 필요한 참가자는 없었다.

연구원들에 따르면, 이러한 발견들은 이전 데이터와 일치하며, 7.5e11과 9.75e11 vg/kg 중간 범위의 선량이 중증 혈우병 B 환자들의 정상적인 9인자 활동 수준을 달성해 가장 적합한 선량이었으며 이는 곧 있을 FLT180a 2b/3단계 시험에 참여하는 환자에게 제공될 선량 범위이기도 하다.

프리라인의 수석 의료 책임자인 줄리 크롭(Julie Krop)은 "거의 3년이 지난 현재, 우리는 치료된 환자의 활발한 9인자 활동 수준의 지속과 장기적인 데이터에 의해 동기 부여 받고 있다", "주목할 만한 9인자 활동 수준의 내구성 외에도, 정상 범위에서 9인자 활동 수준을 일관되게 지속시킬 것으로 보이는 2b/3 단계 연구 선량과 transaminitis 발병을 예방할 수 있는 균형을 유지하도록 하는 면역 관리 방법을 선택했다"라고 전했다.

다음 시험의 2b 단계는 3단계 부분에서 사용될 선량을 확인하는 것을 목표로 한다.

그런 다음 FLT180a가 약 20명의 참가자에게서 9인자 활동 수준을 높이는 데 강한 영향을 미친다는 데이터를 6개월 동안 입증할 경우 FDA에게 승인을 가속화할 것을 요청할 계획이다. 또한 환자 데이터의 일부에서 투여 후 6개월 동안의 9인자 활동 수준과 연간 출혈 빈도 사이의 상관 관계를 보여주는 데이터도 제출할 계획이다.

이 실험은 연간 출혈 빈도에 대한 데이터를 생성하기 위해 최대 30명의 환자를 추가로 등록하여 치료제의 승인을 촉구 시킬 것이다.

연구진들은 치료제의 의약품 등록을 위해 환자의 9인자 활동 수준, 출혈 빈도 및 유전자 치료 임상 시험 자격에 대한 데이터를 수집하며 호주에서 6개월에 걸친 ECLIPSE(NCT04272554) 연구를 진행 중이다.

[헤모라이프 육연희 기자]