국내 B형 혈우병 환자 수는 2018년 기준 417명으로 한국혈우재단 등록 환자의 17%를 차지하지만 국내 시장에서 B형 혈우병 치료제는 상대적으로 선택 범위가 좁았다. A형 혈우병 치료제의 경우 지속적으로 새로운 제품들이 소개되고 있는 데 비해, 새로운 기전의 B형 혈우병 치료제는 찾아보기 어려워 환자들의 미충족 수요가 높았다. 2020년 3월, 5년만에 출시된 B형 혈우병 치료제 신약 알프로릭스에 주목하는 이유다. 2회에 걸쳐 반감기 연장 B형 혈우병 치료제인 알프로릭스의 주요 임상 결과와 기전에 대해 알아본다.

Fc단백 융합 기술, 리소좀에 의해 분해되지 않고 오래 머물러

알프로릭스의 최종 반감기(terminal half-life)는 표준 반감기 치료제 대비 약 2.4배 더 긴 82.1시간이다. 이로써 주 1회 투여(50IU/kg) 혹은 최대 10~14일에서 1회 투여(100IU/kg)까지 가능해졌다. 어떻게 반감기를 연장할 수 있었을까?

알프로릭스는 유전자 재조합 혈액응고인자 9인자에 인체 내 흔히 존재하는 단백질인 면역글로불린(lgG1)의 Fc(fragment crystallizable 영역을 결합했다고 알려진다. 이를 통해 인체의 자연적인 순환 경로를 통해 반감기를 연장하게 된다.

알프로릭스가 인체로 주입되면, 알프로릭스의 Fc영역이 체내의 FcRN(neonatal Fc receptor)이라고 불리는 수용체와 결합한다. 알프로릭스가 수용체와 결합하면 세포 내에서 리소좀에 의해 분해되지 않고 다시 혈액 내로 되돌려진다. 이와 같은 순환을 통하여 반감기는 연장되고 체내에 보다 오래 머무를 수 있다. Fc 영역은 자연적으로 분해되어 인체에 축적물을 남기지 않는다.

▲ 알프로릭스의 Fc단백 융합 기술 : 혈액응고인자 9인자에 면역글로불린의 Fc영역을 결합했다. (출처: Alprolix 홈페이지)

B-LONG 및 B-YOND 연구에서 투여간격 유지 혹은 연장 확인

성인 및 12세 이상 청소년에게 해당하는 알프로릭스 일상적 예방요법의 권장 초회 투여량은 주 1회 50 IU/kg 또는 10~14일 간격으로 100 IU/kg를 투여하는 것이다. 알프로릭스는 임상을 통해 투여 간격을 14일 이상으로 연장할 수 있음을 확인했다. 3상 임상 연구인 B-LONG 연구에서 100IU/kg으로 용량을 고정하고 6개월 이상 투여 간격을 조정하며 예방 요법을 시행한 환자들 중 53.8%는 연구 종료 마지막 3개월 동안 투여 간격(중앙값)이 14일 이상으로 연장됐다.

장기적인 투여 간격 연장도 확인했다. B-LONG의 연장 연구인 B-YOND 연구의 추적관찰 기간은 4년으로, 이 연구에 참여한 12세 이상 환자의 89%와 소아 환자의 96%가 알프로릭스의 투여 간격을 유지하거나, 그보다 더 연장했다.

주당 투여 용량, 표준 반감기 치료제 대비 절반으로 감소

알프로릭스는 투여 횟수뿐만 아니라 기존 표준 치료제 대비 주간 투여 용량도 감소했다. B-LONG 연구에서 주 1회 50IU/kg으로 시작했던 환자들의 경우, 연구 전체 기간 투여 용량 중앙값이 주 1회 45.2IU/kg으로 감소했다. 연구 종료 시점 마지막 3개월은 중앙값이 40.5IU/kg으로 나타났다.

세계혈우연맹이 추천하는 혈우병B 환자의 예방요법 표준 지침은 25~40IU/kg의 응고인자 제제를 주 2회 투여하는 것으로, 1주당 투여 용량은 50~80IU/kg이다. 즉, 알프로릭스 알프로릭스는 투여 간격을 연장했을 뿐만 아니라, 투여 용량도 절반 정도로 감소시킨 것이다.

안전한 보관과 이동 위해 효율적으로 디자인된 하드케이스형 패키지

알프로릭스는 Fc융합단백기술을 통한 효과와 투약 편의성뿐만 아니라, 실제 제품 사용에서의 편의성 향상도 고려했다. 장기간 여행, 출장 및 야외활동을 고려한 패키징과 개별적인 투여 상황을 고려한 다양한 용량을 제공한다.

알프로릭스는 제품을 안전하게 보관할 수 있고 휴대가 편리한 하드케이스형 패키지를 도입했다. 재활용 가능한 하드케이스에 알프로릭스 바이알, 바이알 어댑터, 프리필드 실린지, 플런저 막대를 한 번에 담아 휴대성을 높였으며, 바이알 등 외부 충격으로 인한 손상 위험이 있는 구성품들을 고정하여 안전하게 보호하는 동시에 불필요한 공간 없이 효율적으로 디자인했다. 더불어 환자들의 편의성을 위해 다양한 용량을 선보일 예정이다. 출시 용량은 250IU, 1000IU, 2000IU이며, 향후 500IU, 3000IU로 확대할 예정이다.

▲ 알프로릭스의 하드케이스형 패키지

[헤모라이프 유성연 기자]