국제적인 연구에 따르면, 9인자 대체요법을 받은 중증 혈우병B 소아환자의 항체 발현에 있어 특정 유전자형의 영향이 이전에 생각했던 것보다 더 많은 것으로 나타났다. Haematologica 저널에 게재된 “중증 혈우병B 환자의 항체 발생율 : PedNet 연구”라는 제목의 연구에서 연구원들은 혈우병 환자의 항체 발현과 유전자형에 대한 연구결과를 발표했다.

혈우병B는 9번 응고인자(FIX) 유전자의 돌연변이에 의하여 발병하며 FIX가 적거나 결핍되는 현상이다. 최근 조사에 따르면 FIX 1% 이하의 중증 혈우병B 환자는 전체 혈우병B 환자의 약 30~40%를 차지하고 있다.

혈우병B의 치료 역시 혈우병A의 치료법과 마찬가지로, 누락되거나 결핍된 FIX를 보충하기 위하여 팩터 대체요법으로 치료받고 있다. 하지만 일부 환자(거의 대부분 중증 환자)의 치료에서 항체가 발생하며 이는 혈우병B의 치료를 어렵게 하는 요인이 되고 있다.

이번 연구에서 연구팀은 PedNet에 등록된 데이터를 사용하여 중증 혈우병B 소아에서 항체의 발현 빈도 및 알레르기 반응 빈도와 FIX 돌연변이가 항체 발생 위험에 미치는 영향을 평가하였다. PedNet 연구(NCT02979119)는 2000년 1월 1일부터 2020년 1월 1일까지 전세계 18개국에 있는 혈우병 소아들의 국제적인 데이터베이스 자료이다.

연구진들은 처음 치료받는 중증 혈우병B 소아 154명의 인구 통계 및 임상 데이터를 최대 500일까지(증상이 시작되어 첫 예방치료까지)의 데이터를 분석하였다. 치료를 시작한 첫 50일 동안과 매년 항체와 알레르기 반응의 존재에 대한 상세한 데이터를 수집하였다.

대부분의 소아는 백인(약 80%)이었고 이 소아들의 절반은 가족 중 혈우병 병력이 있었다. 혈우병B 소아의 평균 최초 치료 시기는 생후 9.6개월부터 시작했으며, 전체의 77%가 50일 동안, 75%가 75일 동안, 68%가 150일 동안, 그리고 43%가 500일 동안 예방 치료를 받았다.

이 연구에서 14명의 소아(9%)가 거의 생후 2년안(23.2개월)에 평균 11노출일만에 항체가 발생한 것으로 확인되었다. 이 중 7명은 심각한 항체의 레벨을 보여주었다.

예방 치료 75일을 받은 사람의 누적 항체 발현 빈도는 9.3%였고 고항체 발현은 5%였다. 500일 동안 예방 치료 추적에서는 평균 10.2%의 항체 발현이 나타났다. 또한 항체가 없다가 항체가 생긴 소아들의 가족에서는 더 많은(21%)의 항체 병력이 확인되었다.

전체 연구 대상 중 124명의 소아(80.5%)에서 확인 가능한 유전자 데이터를 분석 한 결과 가장 빈번한 돌연변이의 발현은 미스센스 돌연변이(46.8%)였다. 미스센스 돌연변이는 단백질의 구성 요소인 아미노산의 변이로 이어진다.

하지만 미스센스 돌연변이는 항체 발현과 관련이 없음이 밝혀졌다. 14명의 항체 양성 소아의 경우 7명은 넌센스 돌연변이(50%)임이 밝혀졌고 5명은 대량의 유전자 손실(35.7%)로 나타났다. 넌센스 돌연변이로 인한 혈우병은 단백질 생산이 조기에 중단되어 기능을 하지 못하는 단백질의 생성이나 이러한 단백질의 생산이 짧아지는 현상으로 이어진다. 나머지 두 명의 소아의 유전자형은 알려지지 않은 유전자형이다.

연구원들은 결론적으로 넌센스 돌연변이를 가진 소아의 경우 항체 발현 위험이 26.9%, 대량 유전자 손실 돌연변이 유전자형을 가진 소아의 경우에는 33.3%가 증가하는 것으로 나타났다고 밝혔다. 이러한 결과는 완전한 유전자의 손실과 FIX 단백질의 부재 및 항체 발현은 강한 연관성이 있다고 연구진들은 밝혔다.

이에 따라 연구진들은 FIX 단백질이 체내에 자연적으로 존재하지 않으면 신체의 면역 체계가 FIX 단백질을 효과적으로 견딜 수 있는 방법을 배우지 못하며 따라서 대체 요법으로 FIX가 투여 될 때 이에 반응하여 항체가 발현될 가능성이 더 높다고 밝혔다.

아울러 항체 발생과 알레르기의 반응은 4명의 소아(28.6%)에서만 보고되었으며 그 중 한 명의 소아는 높은 레벨의 FIX 항체를 보여주었다. 4명의 어린이 중 2명은 넌센스 돌연변이를 가지고 있었고 한 명은 대량 유전자 손실, 그리고 나머지 한 명은 알려지지 않은 돌연변이 형을 가지고 있었다.

연구진들은 이번 연구 결과와 관련하여 대부분의 데이터가 이전에 발표된 데이터와 일치하지만 이러한 연구 데이터를 분석하고 혈우병B 환자의 항체 발현에 대한 잠재적 위험 요소를 확인하기 위해서는 더 크고 다양한 연구가 필요하다고 지적하였다.

[헤모라이프 황정식 기자]