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또다시 부상하는 유전자 치료의 난관, 암세포 유발“AAV 벡터가 DNA에 들어가면서 클론 세포를 만드는 것을 확인해”
황정식 기자  |  nbkiller@hanafos.com
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승인 2020.01.10  00:35:21
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혈우병 치료에 있어 유전자 치료는 완치라는 혈우병 환자들의 꿈의 치료제로 생각되고 있지만 그에 못지 않게 어렵고 복잡한 기술로 계속된 연구에도 불구하고 이 치료제의 위험성에 대한 논란을 수그러들지 않고 있다. 흔히 유전자 치료에 사용되는 벡터 인자, 아데노 연관 바이러스(adeno associated virus)는 사람 세포의 DNA를 거의 건드리지 않아 암을 유발할 위험성이 낮다고 알려져 있다. 하지만 혈우병 연구에 이용된 개의 연구에 따르면 10년전 투입한 AAV의 벡터가 숙주의 DNA의 성장 유전자 근처에 전달 물질을 쉽게 주입하는 것으로 나타났다.

국립 인간 게놈 연구소(National Human Genome Research Institute)의 유전자 치료 연구원 찰스 벤디티(Charles Venditti)는 지난달 필라델피아에 기반한 연구 팀이 기획한 컨퍼런스 대화에서 새로운 데이터에는 “좋은 소식과 나쁜 소식이 있다”라고 말하였다. 작년 12월 9일, 미국 플로리다 올란도에서 열린 미국혈액학회(American Society of Hematology) 연례 회의에 참석한 퀸스 대학(Queen’s University)의 데이비드 릴리크랩(David Lillicrap) 박사는 “장기적인 측면에서 유전자가 DNA에 떠다니는 방식보다 미끄러지는 방식으로 들어가는 것이 더 장기적인 효과를 볼 수 있다”라며 “이 방식은 실제로 일어나고 있으며 장기적으로 효과를 보기 위해서는 필수적이다”라고 말하였다. 하지만 이러한 발견에 AAV 벡터가 수용할 수 없는 암의 위험을 일으킬 수 있는지에 대해서는 “아직 알 수 없다”라고 대답하였다.

초기 90년대 유전자 치료 임상에 사용된 다른 종류의 바이러스 벡터는 염색체를 세포에 주입한 후 암세포를 만들어 소수의 어린이들이 암에 걸리는 문제가 발생하였다. AAV는 변형된 바이러스에 의해 도입된 유전자가 일반적으로 세포 핵에서 에피솜으로 알려진 자유 부유체가 되기 때문에 좀 더 안전한 대안으로 생각되었다. AAV 벡터는 최근 성공적인 유전자 치료법으로 폭발적인 인기를 얻었으며 이에 미국 식약청(FDA)은 척추 근육 위축, 치명적인 소아 신경계 질환 및 혈액 응고 장애 혈우병 B형 치료에 유전자 치료 임상을 승인하였다. 혈우병 치료에서 AAV는 간 세포에 유전자를 넣어 간 세포가 응고 단백질을 직접 만들어 내게끔 제작되었다.

과거에 유전자 벡터의 위험성은 고용량의 바이러스 벡터를 맞은 쥐에게서 벡터들이 쥐의 DNA에 통합되면서 간암을 유발할 수 있는 것이 밝혀지면서 AAV의 안정성에 논란이 일어났고 이러한 의구심은 지난 20년간 달라지지 않았다. 하지만 이러한 사실들에 유전자 치료 연구자들은 쥐에서의 발견은 성인 인간과 관련이 없다고 주장했다. 그러나 이번에 새롭게 나온 경고들은 오래전 유전자 치료를 받은 혈우병 A형 개의 모델에서처럼 더 나이가 든 동물에서 발견되었다.

필라델피아 아동 병원에서의 유전자 치료 연구원 데니스 사바티노(Denise Sabatino)는 아홉 마리의 개 중 일곱 마리에서 AAV 벡터가 8인자 유전자 카피를 성공적으로 공급되었고 8인자 단백질을 안정적으로 생산하였다. 게다가 2마리에 개에서는 3년동안 혈중 8인자 활성화 수치가 계속 올라갔으며 7~8년 후에는 원래 수치보다 4배나 높은 수치를 기록하였다.

임상시험이 끝나고 6마리의 개의 간을 연구한 결과 모든 개에서 AAV-ferried DNA가 여러 지점, 개의 간세포, 혹은 세포 성장에 영향을 미치는 유전자 근처에 통합되어 있음을 발견하였다. 이들 세포 중 일부는 다른 세포보다 더 많이 분열되어 일부 동물에서 클론 세포의 포켓을 형성하기도 하였다. 사보티노의 연구팀은 AAV 주입물이 성장 유전자를 활성화 시켰으며 두 마리의 개에게서 클론 세포와 8인자의 혈중 수치 상승이 있었다고 말하였다(하지만 사보티노의 연구는 아직 출판되지 않았기 때문에 결과에 대한 논의를 거부하였다.).

일부 연구자들은 이 결과가 매우 고무적이었다고 평가하였다. 통합 수준은 비교적 낮았고 개의 간은 건강하게 보였으며 FVIII의 수준은 꾸준했기 때문이다. AAV 벡터를 이용하여 첫번째 성공적인 혈우병 B형 유전자 치료에 후원을 한 성유다 아동 병원(St. Juda Children’s Research Hospital)의 앤드류 데이비도프(Andrew Davidoff)는 “예상하지 못한 것이 너무 없었다고 생각하지 않는다”라고 말하였다. 실제로 AAV를 이용한 치료에 DNA의 통합은 9년 후 임상을 받은 환자에게서 응고 단백질 수준이 안정적으로 보이는 이유를 설명할 수 있기 때문이다. 반대로 에피솜으로 운반된 DNA는 시간이 지나면서 세포가 분열함에 따라 손실 될 수 있는데 이는 딸(daughter) 세포만이 대체 유전자를 상속하기 때문이다.

그러나 유전자 치료 분야의 다른 연구원들은 이러한 클론들이 또 다른 성장을 유발하는 돌연변이를 만들어내고 종양이 되기까지는 시간 문제일 뿐이라고 우려하고 있다. 벤디티 박사는 “개가 5년 더 살았다면 어떻게 됐을까요?”라고 묻는다. 이러한 위험들은 간뿐만 아니라 신경 및 근육 세포처럼 AAV 벡터를 이용한 목표 치료를 하는 다른 조직에서 발생할 수 있다고 일부 연구자들이 언급했다.

사바티노의 연구 데이터는 이번 장기적인 동물 연구와 성유다 병원의 혈우병 환자의 간 조직 검사와의 연관성을 찾아내야 하는 새로운 절박함이 나타났다고 릴리크렙이 말하였다. 이어 그는 AAV 벡터 유전자 치료를 받은 사람들은 현재 FDA가 요구하는 추적 기간 5년보다 더 오랫동안 간암 징후를 모니터링 해야 한다고 말하였다. 한편, FDA의 대변인은 사바티노의 연구를 “알고 있음”이라고만 대답했다.

[헤모라이프 황정식 기자]

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