다케다(Takeda)는 혈우병 유전자 치료에 걸림돌이 되는 바이러스 기반 전달 벡터에 대한 면역 반응 문제에 대한 초기 연구 결과 데이터를 발표하였다. 이달 7일부터 10일까지 미국 올랜도에서 열린 제61차 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH) 연례 회의에서 발표된 이 데이터는 혈우병 A 및 B형 환자의 유전자 치료 개발에 박차를 가해 줄 것으로 예상되고 있다.

다케다는 혈우병 A, B형 환자의 유전자 치료에 대한 파이프라인을 가지고 있으며 각각 TAK-754, TAK-748의 이름으로 A형 환자 유전자 치료는 1상 임상 연구가, B형 환자 유전자 치료는 전임상 개발 단계를 거치고 있다.

현재까지 알려진 일반적인 혈우병 치료에서의 유전자 치료 요법은 혈우병 환자에게 부족하거나 결핍된 응고인자를 제공하는 유전자의 카피본을 전달하기 위해 심각한 감염을 유발하지 않는 변형된 바이러스 벡터를 사용하여 환자의 체내에 주입하는 방법을 사용한다. 유전자 치료의 목표는 궁극적으로 장기적인 응고인자의 자가 생산을 위해 환자의 간세포에 바이러스가 변형된 유전자를 심어주게 된다.

혈우병 치료에 필요한 응고 인자 유전자를 전달하기 위하여 유전자 치료 요법은 아데노 연관 바이러스(adeno-associated virus, AAV)를 이용하게 된다. AAV 중에서도 특히 AAV5 및 AAV8에 기반한 단백질 껍질, 또는 캡시드를 사용한다. 다케다의 혈우병 A 및 B형 치료에 사용되는 유전자 치료 후보군도 모두 AAV8의 전달체를 사용하고 있다.

이러한 치료 방법의 주요 과제 중 하나는 과거에 일부 환자가 자연 발생된 AAV에 노출되어 이러한 바이러스 벡터에 면역을 가지고 있다는 사실이다. AAV에 대한 자연 노출은 알려진 질병을 일으키지 않지만 노출된 사람의 체내에서는 AAV 캡시드를 인식하고 공격하는 항체(중성화 항체 또는 NAb)와 세포 매게 면역 반응을 일으키게 된다. 이러한 항 AAV 면역 반응으로 인하여 유전자 치료의 전달 물질이 차단되고 유전자 치료법의 안정성과 효과가 손실되게 된다.

현재 유전자 치료에 있어 AAV에 대한 중성화 항체의 존재 유무는 유전자 치료의 성공적인 제한 사항 중의 하나이며 환자가 유전자 치료 시험에서 배제되는 주요 원인중의 하나로 꼽히고 있다. ASH 회의에서 다케다가 발표한 포스터 중 하나인 “혈우병 환자의 다른 혈청형 AAV에 대한 기존 면역의 유병률”이라는 제목의 포스터에 따르면 미국과 유럽에서 혈우병 A형 환자 194명과 혈우병 B형 환자 48의 AAV 항체 조사에 연구(NCT03185897)에서 대략 50%가 AAV2(자연 감염에서 가장 흔하게 발견), AAV5 또는 AAV8에 대한 중성화 항체를 가지고 있음을 보여주었다(특히 환자의 40%는 세가지 벡터 유형에 대해 모두 항체를 가짐).

다케다는 다른 연구에서 이러한 문제를 극복하기 위한 잠재적인 전략에 초점을 맞추었다. “AAV8 – 특이 면역 흡착 컬럼 : 기존의 항-AAV8 중성화 항체를 갖는 환자를 위한 치료 옵션”이라는 제목의 포스터 발표 연구에는 성분채집술을 이용하여 환자의 혈장에서 항-AAV8 항체를 제거하도록 특별히 설계된 면역 흡착 컬럼(Immune Adsorption Column, IAC)을 개발하여 사용하였다. 이 연구의 진행 방식은 환자로부터 혈액을 채취하여 환자 신체 외부에서 혈액을 혈장과 다른 성분들로 분리한 다음 혈장에서 항-AAV8 항체를 제거하기 위해 IAC 플랫폼을 통과하여 정제된 다음 다시 환자에게 주입되었다.

현재 개발중인 IAC에는 AAV8 표적화 항체를 구체적으로 제거하기 위한 미끼 역할을 하는 AAV8 캡시드가 둘러져 있다. 초기 실험실 테스트에서 이 컬럼은 인간 혈창 시료에서 항-AAV8 항체를 효과적으로 제거하였으며 동물 연구의 결과로 더욱 확실하게 되었다.

연구진들은 “IAC는 AAV8에 대한 기존에 면역이 있는 환자의 유전자 치료를 가능케하며 재 투여의 기회를 만들었다”며, “IAC는 다케다의 AAV8 기반 혈우병 유전자 치료 요법 프로그램과 함께 적용되도록 고안되었다”라고 밝혔다.

아울러 다케다의 희귀 질환 치료 책임 담당자인 단 커랜(Dan Curran, MD) 박사는 “다케다는 혈우병 A 및 B형 유전자 치료 프로그램을 계속 발전시켜 나가면서 혈우병과 다른 희귀 단일 유전자 질환에 적용할 수 있는 AAV 유전자 치료 요법의 한계 과제를 극복하기 위한 연구를 계속 지원하고 있다”라며, “AAV에 대한 기존 면역의 치료, 재투여 가능성, 투여량 감소, 생체 분포 개선 및 대체 유전자 전달체 개발 등 새로운 유전자 치료법의 개발로 환자에게 더 넓은 치료 업션을 제공하는데 집중하고있다”라고 보도 자료를 통해 밝혔다.

[헤모라이프 황정식 기자]