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우리 곁에 바짝 다가온 새로운 혈우병 치료제, 환자의 삶 개선 기대돼일본 나라현립의과대학 소아과 ‘케이지 노가미’ 교수와의 인터뷰
황정식 기자  |  nbkiller@hanafos.com
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승인 2019.06.15  13:15:17
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혈우병 치료제의 발전이 이제 체감 할 수 있을 정도로 우리 곁에 다가왔다. 지난 5월 한국을 찾은 일본 나라현립의과대학 소아과의 ‘케이지 노가미(Keiji Nogami)’ 교수는 혈우병 치료의 새로운 장을 여는 롱액팅 제제에 대해서 헤모필리아 라이프와 인터뷰하는 시간을 가졌다. 그의 이야기를 통해 혈우병 치료제가 얼마나 발전했는지 알아보도록 하자.

▲ 일본 나라현립의과대학 소아과 '케이지 노가미(Keiji Nogami)' 교수

유기자 : 한국의 심포지엄 참석을 위해 방한했는데, 본인 소개와 함께 이번 심포지엄의 발표 주제에 대해 말씀해 주세요.

노가미 교수 : 저는 일본 나라현립의과대학 소아과에서 혈액 질환을 전문으로 보고 있습니다. 소아 혈액 질환 중에서도 출혈성 질환과 관련한 임상 연구를 주로 진행하고 있습니다. 한국에서는 엘록테이트가 연내 출시될 예정이라고 들었습니다. 일본에서는 엘록테이트를 5년 전부터 사용했기 때문에 많은 경험이 축적되어 있습니다. 이번 심포지엄에서는 일본의 의료 현장에서 엘록테이트의 사용 현황과 경험을 공유하고자 합니다.

유기자 : 일본의 혈우병 치료 현황과 최근의 혈우병 치료 목표, 주요 변화에 대해 말씀 부탁 드립니다.

노가미 교수 : 일본의 혈우병 치료는 중증 A형, B형 혈우병을 중심으로 90% 이상이 예방요법(유지요법)을 사용 중입니다. 중증 환자뿐만 아니라 경증, 중등도 환자들에게도 혈우병성 관절병증 등 다양한 합병증이 나타나기 때문에 예방요법을 사용하는 것에 대한 논의가 이루어지고 있습니다. 그 이외에도 혈우병 보인자와 관련한 치료 환경까지도 주제로 삼아 논의하는 움직임이 확산되고 있습니다.

일본의 혈우병 치료 목표는 ‘출혈 제로(Zero Bleeding)’이며, ‘활동적인 일상 생활’을 가능하게 하는 것입니다. 최근의 소아 환자들이 지금까지는 하지 못했던 종류의 스포츠 등 액티브한 활동을 즐길 수 있게 됐다는 점이 주목할만 합니다. 과거 혈우병 소아 환자를 치료하는 병원에 가면, 혈우병이 있는 환자를 한 눈에 구분할 수 있었습니다. 그러나 이제는 혈우병이 없는 아이들과 구분이 어려울 정도로 활동적으로 생활하고 있습니다.

황기자 : 일본에서는 엘록테이트를 2014년부터 사용 중인 것으로 알고 있습니다. 현재 일본에서는 얼마나 많은 혈우병 환자들이 엘록테이트를 사용 중지요?

▲ 노가미 교수는 혈우병 A형 환자 8~900여명 정도가 롱액팅 제제를 사용하고 있다고 말하였다.

노가미 교수 : 약 8~900명의 A형 혈우병 환자들이 엘록테이트를 사용 중입니다.

황기자 : 엘록테이트가 다른 반감기 연장 혈우병 치료제들과 다른 점은 무엇입니까?

노가미 교수 : 지금 일본에서는 세 가지 종류의 반감기가 연장된 혈우병 치료제가 출시되었으며, 한 가지는 현재 임상 진행 중입니다. 반감기가 연장된(Extended Half-Life) 혈우병 치료제들은 기존의 표준 반감기(Standard Half-Life) 치료제보다 반감기가 1.5배 정도 길다는 연구 결과들이 있습니다. 환자들의 입장에서는 엘록테이트와 같이 반감기가 연장된 제제는 ‘투약 횟수’에서 장점이 있습니다.

엘록테이트의 차별점은 ‘Fc 융합 단백 기술’을 사용했다는 것입니다. Fc 융합 단백 기술은 면역 및 항염증 효과와 관련이 있을 수 있다는 보고가 있으며, 이러한 데이터들이 최근 논문을 통해 발표되고 있다. 이를 현장에서 어떻게 활용해 나가는지가 관건일 것입니다.

황기자 : 엘록테이트는 임상을 통해 관절 출혈 및 표적관절 개선 효과를 확인했는데, 실제 처방 경험에서 환자들의 관절 건강이 개선되었나요?

노가미 교수 : 엘록테이트는 A-LONG, ASPIRE 등의 연구 결과를 통해 관절 출혈 감소 및 표적 관절 개선효과 데이터가 밝혀지고 있습니다. 그러나 아직 사용과 연구 기간이 짧기 때문에 표적 관절 건강 개선에 대해서는 더 장기간의 관찰이 필요합니다. 하지만 출혈에 있어서는 성인과 소아 모두 출혈이 감소했다는 결과를 말씀드릴 수 있습니다.

황기자 : 일본 혈우병 환자들이 기존 치료제에서 반감기가 연장된 치료제로 약제를 전환할 때 주로 의료진의 권유로 전환하나요, 아니면 환자가 요청하는지요?

노가미 교수 : 병원에 따라 다르겠지만, 나라현립의과대학병원의 경우 환자분들에게 정보를 적극적으로 제공하고 있습니다. 환자의 연령대에 제공하는 정보와 치료 권고 방법이 다릅니다. 성인 환자의 경우 기존의 표준 반감기 치료제를 사용하는 동안 문제가 발생하지 않았다면 반감기가 연장된 치료제로의 전환을 적극적으로 권고하지 않습니다. 반면 기존 치료제 사용에 문제가 있거나, 불편함을 느끼는 경우에는 적극적으로 설명하고 권유하고 있습니다.

소아 환자의 경우 좀 다릅니다. 어린이는 활동적인 일상생활을 누릴 수 있도록 기존의 표준 반감기 치료제와 반감기가 연장된 치료제 중 무엇을 선택할 지 많은 고민이 필요합니다. 기존 치료제에서 전환하기 위해 노력하기도 합니다.

▲ 노가미 교수는 일본 현지에서의 롱액팅 제제의 경험을 공유하고자 한국에 방문하였다.

황기자 : 현재 일본에서 엘록테이트를 사용하는 환자들은 대부분 어린 환자들인가요?

노가미 교수 : 소아 환자의 치료는 환자 혼자 결정하기 어렵고, 부모 또한 치료 방안에 대해 고민해야 합니다. 기존 치료제를 사용하는 어린 환자의 경우 투약을 위해 일주일에 세 번 혈관을 찾게 되는데, 환자와 부모가 겪는 스트레스도 큽니다. 반감기가 연장된 치료제로 전환할 경우 이러한 부담이 경감되기 때문에 여러 관점에서 고민하고 있습니다.

확실하게 말씀드릴 수 있는 것은 일본에서의 혈우병 치료 트렌드가 반감기가 연장된 치료제로 전환하는 방향으로 적극 진행되고 있다는 것입니다. 성인 환자들도 투약 횟수를 줄이는 것을 선호하기 때문에 반감기가 연장된 치료제의 관절 보호 효과에 대한 연구 결과를 설명하며 치료제 전환을 권유하기도 합니다.

황기자: 엘록테이트로 전환한 환자들이 말하는 기존 치료제 대비 장점과 일상생활의 변화는 무엇입니까?

노가미 교수 : 예방요법에 대한 의견이 가장 많습니다. 혈우병 치료는 장기적이기 때문에 시간이 지날수록 복약순응도가 떨어진다. 투약 횟수가 감소한 데 대해 편리하다는 평이 많습니다.

한국도 그렇겠지만 일본도 아침이 매우 바쁩니다. 소아 혈우병 환자의 어머니들은 주사 투약 횟수가 3번에서 2번으로 줄어들면서 아침 출근과 등교 준비에 여유가 생겼다고 말합니다. 기존에는 학교 시간표에 따라 체육시간이 있는 날에 맞춰 3번에 걸쳐 투약했는데, 이제는 체육수업을 고려하지 않고 일주일에 2번만 투약하면 되기 때문에 편리하다고 합니다.

성인 혈우병 환자는 장기 출장 시 3~4회분의 투여량을 준비해야 했다면 이제는 2회분 정도만 준비하면 되기 때문에 더욱 편리해졌다고 말합니다. 기존의 표준 반감기 치료제와 반감기가 연장된 치료제 모두 연간 출혈률(ABR)이 ‘0’에 가깝기 때문에 효과 면에서는 비슷합니다. 그러나 일상생활에서의 복약 순응도가 매우 개선되었습니다. 의료 종사자들에 따르면, 소아 환자들에게 주 2회 혈액응고제제를 투약하던 것이 주 1회로 줄어들면서 주사의 어려움이 많이 줄어들었다고 말하고 있습니다.

▲ 혈우병 치료제의 궁극적인 목적은 '완치(Cure)', 이러한 롱액팅 제제가 완치에 다가가는 초석이 되길 원한다고 덧붙였다.

황기자 : 반감기가 연장된 A형 혈우병 치료제의 ‘반감기 1.5배 연장’이 큰 차이로 느껴지지 않는데, 일본에서는 어떻게 생각하는지요?

노가미 교수 : 지금까지 개발된 반감기가 연장된 A형 혈우병 치료제의 경우 반감기를 1.5배까지 연장하는 것이 최선입니다. 말씀하신 것과 동일한 이유로, 성인 환자들 중에는 기존 치료제를 고수하며 치료제 전환을 적극적으로 고민하지 않는 경우도 많습니다. 그러나 반감기가 연장된 치료제는 소아에서 더욱 고려되고 있습니다. 소아 환자는 혈관을 찾기 어렵다는 문제가 있기 때문에 보호자들이 적극적으로 반감기가 연장된 치료제로 전환을 바라는 경우가 많습니다.

치료제의 안전성 문제는 중요합니다. 그렇기 때문에 의료진은 엘록테이트가 연구 중 저해제(중화항체)가 검출되지 않았고, 아나필락시스도 보고되지 않았다는 등의 안전성 정보를 적극적으로 제공하고 있습니다.

황기자 : 일본의 엘록테이트 처방 환자 중 항체 또는 알레르기 반응(아나필락시스)이 발생한 환자가 있습니까?

노가미 교수 : 엘록테이트로 전환했을 때 항체가 발생했다는 보고는 아직까지 없습니다. 일본에서도 항체 발생과 아나필락시스 등과 관련하여 시판 후 조사(PMS)를 실시 중이나 밝혀진 바는 없습니다. 세계적으로 보고된 내용은 아직 없으나, 연구는 계속 진행 중이며 의료진도 유심히 관찰하고 있습니다. 항체 발생과 아나필락시스 외 다른 부작용에 대해서 역시 아무것도 보고된 바 없습니다.

황기자 : 한국에서도 혈우병 치료에 있어 Novel Therapy, Gene Therapy 등에 대한 접근이 한 걸음씩 가까워지고 있습니다. 환자의 입장에서는 치료 선택의 폭이 넓어졌는데, 엘록테이트는 이런 다양한 치료 옵션 가운데 어떤 장점이 있다고 보고 있으신지요?

노가미 교수 : 혈우병 치료의 최종 목표는 ‘완치(cure)’입니다. 유전자 치료에 대한 인식이 높아지고 관심이 많아진 것은 사실이나, 장기적인 안전성 문제, 국가적인 사정 등 아직 고민해야 할 부분이 많습니다. 다양한 치료 옵션 가운데, 세계적인 임상 연구 결과에 촉각을 세우며 관심을 두고 지켜보고 있습니다.

엘록테이트의 경우 반감기가 연장된 것이 큰 장점이기도 하지만 Fc 융합 단백 기술을 통해 체내에 축적물을 남기지 않는다는 점에서 큰 주목을 받고 있습니다. 또한 현재까지 보고된 항체 발생도 없습니다. 이러한 장점을 통해 ‘꿈을 갖게 하는 약’이라 평가하고 싶습니다. 이러한 꿈의 치료제를 어떻게 환자들에게 적용하고 실현해 나갈 지가 우리의 과제입니다.

황기자 : 엘록테이트에 활용된 FC 융합 단백 기술의 경우 몸에 축적물을 남기지 않는다고 했는데, 원천 기술적으로 축적물이 남지 않는 것인가, 장기간 연구 결과 관찰을 통해 축적물이 남지 않는 것을 확인한 것인가요?

노가미 교수 : Fc 융합 단백 기술은 반감기를 연장하기 위해 엘록테이트 외의 다른 치료제에도 쓰이는 기술입니다. 실제 Fc 단백의 축적 여부를 측정하는 것은 기술적으로 어렵습니다. 그러나 이론 및 경험적으로 축적물이 남지 않는다고 보고 있으며, 엘록테이트를 사용했을 때 항체 발생과 염증 등에 의한 이상 반응도 나타나지 않았기 때문에 축적에 의한 부작용이 없다고 보는 것입니다.

▲ 혈우병 환자에게 새로운 약을 설명하기는 어려운 법, 그래도 노가미 교수는 많은 시간을 들여서라도 자세히 설명하고 있다고 말하였다.

황기자 : 혈우병 치료제와 기전이 다양해지고 있는데, 일본에서는 환자들에게 치료제에 대해 어떻게 설명하시는지요?

노가미 교수 : 시간이 오래 걸리더라도 기본적으로 모든 약제를 꺼내놓고 효능, 효과와 안전성까지 모두 일일이 설명하고 있습니다. 예를 들어, 표준 반감기 치료제는 20년 간 사용했으나 문제가 없었으며, 반감기가 연장된 치료제는 반감기가 연장된 장점이 있으나 사용 경험이 짧다는 점과 같이 각 치료제의 장단점을 설명합니다. 또한 환자의 연령대에 따라 설명 방법이 달라집니다. 소아 환자의 부모, 형제, 자매 등이 사용하는 약제가 있고, 그 약제가 가족들에게 문제가 없었다면 해당 환자에게도 같은 치료제를 권합니다. 이렇게 어마어마한 시간을 들여 설명하지만, 환자들은 평생 사용할 약이기 때문에 긴 시간을 설명해도 모자랄 것이라고 생각합니다. 저를 포함한 모든 의사들이 같은 생각을 갖고 있습니다.

유기자 : 도시와 멀리 떨어진 지역의 환자들은 어떻게 관리하고 있으신지요?

노가미 교수 : 의료에 있어 지역 편차가 있어서는 안 되며 모든 사람이 공평하게 치료 받을 수 있어야 한다고 생각합니다. 환자들은 오랜 기간 경험을 쌓은 의료진들에게 전화나 메일을 통해 문의하는 경우가 많고 최대한 성심 성의껏 답변하지만, 반드시 한 달에 한 번은 병원에 내원할 수 있도록 안내하고 있습니다.

일본의 병원들은 주요 거점 병원을 위주로 지부 병원 시스템이 마련되어 있습니다. 거점 병원의 의료진들이 지부 병원에 방문해 여러 가지 교육과 훈련을 돕고 있습니다. 이를 통해 의학적인 지식을 널리 전파하여 의료 평준화를 위해 노력하고 있습니다.

유기자 : 한국에서는 소아 환자를 위해 부모가 주사 교육을 받고 도와주고 있는데, 일본에서는 어떻게 하고 있는지요?

노가미 교수 : 소아 환자들은 부모님이 치료제를 투여하지만 어린 환자들도 스스로 주사할 수 있어야 합니다. 일반적으로 초등학교 5-6학년 때 수학여행을 가는데, 이 때까지 자가주사가 가능하도록 교육하고 있습니다.

유기자, 황기자 : 인터뷰에 응해주셔서 감사합니다.

노가미 교수 : 감사합니다.

▲ 인터뷰가 끝난 후 헤모라이프 기자들과 함께 기념사진을 찍었다.

20년간 매번 혈액 기반의 팩터 치료제를 맞으면서 언제쯤이면 더 좋은 약이 나올까 생각했던 기억이 떠올랐다. 혈우병 치료제에 대해서 많은 연구가 이루어졌다고는 하지만 혈우 환자가 느낄 수 있을 정도로 알려지게 된 것은 최근의 일일 것이다. 늦었다고도 생각되지만 앞으로의 혈우병 치료의 발전을 보면 혈우 사회가 점점 더 좋아지리라는 기분 좋은 상상과 함께 인터뷰를 마칠 수 있었다.

[헤모라이프 유성연, 황정식 기자]

[참고] 엘록테이트의 주요 임상

A-LONG 연구: 중증 A형 혈우병 환자의 관절 및 표적관절 출혈 개선

엘록테이트®주는 A-LONG 3상 임상연구에서 중증 A형 혈우병 환자들의 환자들의 관절 출혈 및 표적 관절의 출혈에 있어 개선되는 결과를 보였다. 연구 시작 시점에서 표적관절이 있었던 환자들의(n=93) 관절 연간 출혈률(ABR, annualized bleeding rate) 중앙값(IQR)은 예방요법 시행 군에서 8.0, 보충요법 군에서 각각 17.5(연구 시 개별 예방요법 시행), 18.0(연구 시 주 단위 예방요법 시행)이었으나, 엘록테이트로 32주간 개별 예방요법 및 28주간 주 단위 예방요법 시행 이후 모든 시험군에서 표적 관절 출혈률의 중앙값(IQR) 0을 기록했다.

ASPIRE 연구: A형 혈우병 환자의 표적 관절 출혈 감소 및 관절 상태 개선

A-LONG의 연장 연구인 ASPIRE 연구 중간 결과, 엘록테이트로 예방요법을 시행한 A형 혈우병 환자들(n=47)에서 ASPIRE 연구 2년 차까지 지속적인 관절 상태 개선이 나타났다. 특히 A-LONG 연구 시작 당시 가장 높은 혈우병 관절건강점수(mHJHS, modified Hemophilia Joint Health Score)로 관절 건강이 좋지 않았던 상위 25%의 환자들에서 가장 뚜렷한 개선 효과가 나타났다. (A-LONG 연구 시작 당시: 48.4, ASPIRE 2년 차: 39.6)

[참고] 엘록테이트 주요 임상 연구의 억제제 검출 여부

총 233명이 참여한 엘록테이트의 2건의 임상연구(A-LONG 164명, Kids A-LONG 69명)에서 연구 중 억제제(중화항체, inhibitor) 발생은 한 건도 없었다.

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