▲ 발표중인 신촌세브란스 한승민 교수

지난 5월 24일 서울아산병원에서는 한국혈전지혈학회(회장 정명호) 2019 춘계학술대회가 열렸다. 이번 학술대회에서는 오후 4시부터 '출혈질환과 혈우병' 세션을 통해 혈우병 치료의 최신 트렌드와 연구결과가 발표되었다.

세션의 마지막 발표자로 나선 연세대 세브란스병원 소아혈액종양과 한승민 교수는 최근 핫이슈 중 하나인 '혈우병 비응고인자 치료의 임상적 발전'을 주제로 강연을 이어나갔다.

한승민 교수는 1900년대 '전혈 수혈'로부터 시작되어 혈액제제, 유전자재조합제제, 반감기연장제제까지 이어진 혈우병 치료제의 발전사에 대해 이야기하며 출발했다. 그러면서 눈부신 치료제 발전에도 불구하고 그 이상의 발전이 필요한데, 이는 "현재의 예방요법으로 지혈관리가 잘 되지 않는 환자, 항체환자, 잦은 혈관주사로 어려움을 겪는 환자들을 위해서 절실한 문제"라고 역설했다.

먼저 '비응고인자제제'(Non-Factor Agents)에 대해 자료를 발표했는데, 결핍된 8인자를 대신해 9인자와 10인자에 동시 결합되어 지혈을 촉진하는 이중특이항체 기술의 '에미시주맙'(제품명 : 헴리브라 / 국내공급 JW중외제약)을 먼저 설명했다. 한승민 교수는 "2016년 5월 NEJM 학술지에 에미시주맙 초기 임상시험 결과가 게재된 이후 HAVEN1~4까지의 임상을 통해 항체가 있는 8인자와 일반 8인자 환자에 대해 성공적인 출혈억제 효과를 보이고 있다"고 전했다. 에미시주맙은 장기간 지속되는 유지요법에 촛점을 맞추어 개발된 약품으로서 1주에 한 번, 길게는 4주에 한 번(용량 증대) 투여해 출혈을 막고 혹여 출혈이 있을 시에는 기존 투여하던 응고인자제제를 추가로 투여하는 방식의 치료제이다.

▲ 에미시주맙(헴리브라)의 미국 FDA 허가사항

한 교수는 에미시주맙의 단점에 대해 "종전까지의 팩터제제와 다른 개념이므로 팩터수치와 항체레벨을 측정하기 어렵고 항체환자가 사용하다 출혈이 있을 시 기존 우회인자 투여에 더욱 신중을 기해야 하는 점이 있다"고 밝혔다. 에미시주맙의 미국 사용허가는 2017년에 8인자 항체환자에 대해, 2018년에 일반 8인자 환자에 대해 승인되었고 현재 북미와 유럽, 일본 등지에서 사용되고 있다.

이밖에도 항트롬빈억제기전을 활용한 '피투시란'과 항조직인자경로억제기전을 활용한 '컨시주맙'을 소개했다. 한승민 교수는 "8인자 결핍과 RNA3결핍이 함께 있는 환자에게서 출혈이 없는 특이현상에 아이디어를 얻어 피투시란이 개발되게 되었다"고 유래를 소개하는 한편, "컨시주맙은 혈우병A,B와 항체유무를 가리지 않고 폭넓게 사용(한 달에 1회 투여)되며 현재 글로벌 3상 임상이 진행되고 있어 올해 하반기에 추가적인 결과가 업데이트될 예정에 있다"고 말했다.

특히 이날 소개된 비응고인자제제들은 모두 정맥주사가 아닌 피하투여 방식으로 개발된 약품들이어서 혈관 잡기 어려운 소아나 잦은 예방요법에 순응도가 낮은 환자들에게 적용될 것에 기대감이 높다.

▲ 피투시란의 기전과 마우스 모델에서의 실험값

이어 한승민 교수는 궁극적인 혈우병 치료에 이르는 길로 주목받고 있는 '유전자 치료'(Gene Therapy)에 대한 자료를 열었다.

그는 "이미 많이 알려진 바와 같이, 건강한 응고인자 생성 유전자를 아데노연관바이러스(AAV)에 삽입해 정맥주사를 통해 간까지 전달시키는 방식이다"라고 설명하면서 "9인자 혈우병에 대한 유전자치료는 투여 후 52주까지 10명의 환자에게서 환자별로 낮게는 14%, 높게는 81%로 응고인자 수치가 유지되는 효과를 보였다"고 3상 임상의 중간결과를 전했다. 현재 유전자치료는 9인자 분야에서 스파크-화이자 연구팀이, 8인자 분야에서 스파크-화이자와 바이오마린이라는 회사가 두각을 보이고 있다.

▲ 스파크-화이자사의 9인자 유전자치료 글로벌 임상 모집현황

8인자 유전자치료에서도 투여 후 20주까지 응고인자 수치가 19~164%로 유지되는 효과를 보이며 연간출혈률과 추가 응고인자 투여횟수 중간값이 0에 가깝게 낮아지는 결과를 확인할 수 있었다. 마지막으로 한 교수는 "혁신적인 결과이긴 하지만 아직 AAV의 안전성과 효과 지속성, AAV에 대한 면역반응, 일시적인 간수치 상승 등의 문제는 주의깊게 봐야 할 문제"라고 지적하면서 발표를 마쳤다.

▲ 바이오마린 8인자 유전자치료의 잠정적 결과 보고

한편, 국제혈전지혈학회는 오는 7월 6일부터 7월 10일까지 호주 멜번의 Melbourne Convention and Exhibition Centre에서 2019 ISTH 학술대회를 열어 혈우병을 포함한 혈전지혈질환에 대한 첨단 정보를 다룰 예정에 있으며 한국에서는 2020년 9월 광주 김대중컨벤션센터에서 아시아태평양혈전지혈학회(APSTH) 개최를 앞두고 있다.

[헤모라이프 김태일 기자]